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• Novel drug-resistance mechanisms of pemetrexed-treated non-small cell lung cancer.

  Tanino R, Tsubata Y, Harashima N, Harada M, Isobe T

  Oncotarget ( Oncotarget )  9 ( 24 ) 16807 - 16821   2018年03月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Pemetrexed (PEM) improves the overall survival of patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) when administered as maintenance therapy. However, PEM resistance often appears during the therapy. Although thymidylate synthase is known to be responsible for PEM resistance, no other mechanisms have been investigated in detail. In this study, we explored new drug resistance mechanisms of PEM-treated NSCLC using two combinations of parental and PEM-resistant NSCLC cell lines from PC-9 and A549. PEM increased the apoptosis cells in parental PC-9 and the senescent cells in parental A549. However, such changes were not observed in the respective PEM-resistant cell lines. Quantitative RT-PCR analysis revealed that, besides an increased gene expression of thymidylate synthase in PEM-resistant PC-9 cells, the solute carrier family 19 member1 (SLC19A1) gene expression was markedly decreased in PEM-resistant A549 cells. The siRNA-mediated knockdown of SLC19A1 endowed the parental cell lines with PEM resistance. Conversely, PEM-resistant PC-9 cells carrying an epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation acquired resistance to a tyrosine kinase inhibitor erlotinib. Although erlotinib can inhibit the phosphorylation of EGFR and Erk, it is unable to suppress the phosphorylation of Akt in PEM-resistant PC-9 cells. Additionally, PEM-resistant PC-9 cells were less sensitive to the PI3K inhibitor LY294002 than parental PC-9 cells. These results indicate that SLC19A1 negatively regulates PEM resistance in NSCLC, and that EGFR-tyrosinekinase- inhibitor resistance was acquired with PEM resistance through Akt activation in NSCLC harboring EGFR mutations.

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• HIF-1 alpha-derived peptide capable of inducing cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from HLA-A24+patients with RCC

  Minami Takafumi, Sugimoto Koichi, Shimizu Nobutaka, De Velasco Marco, Nozawa Masahiro, Yoshimura Kazuhiro, Harashima Nanae, Harada Mamoru, Uemura Hirotsugu

  CANCER SCIENCE ( WILEY )  109   331 - 331   2018年01月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

• Contrasting effects of cyclophosphamide on anti-CTL-associated protein 4 blockade therapy in two mouse tumor models

  Yuichi Iida, Nanae Harashima, Takanobu Motoshima, Yoshihiro Komohara, Masatoshi Eto, Mamoru Harada

  CANCER SCIENCE ( WILEY )  108 ( 10 ) 1974 - 1984   2017年10月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Immune checkpoint blockade is a promising anticancer therapy, but must be used in combination with other anticancer therapies to increase its therapeutic efficacy. Cyclophosphamide (CP) is a chemotherapeutic drug that shows immune-modulating effects. In this study, we examined the effect of CP on anti-CTL-associated protein 4 (CTLA-4) blockade therapy in two mouse tumor models. Drastic tumor regression was observed in the CT26 colon carcinoma model after i.p. injection of CP (100 mg/kg) followed by anti-CTLA-4 antibody. However, administration in the reverse order increased apoptosis in tumor-specific CD8(+) T cells. In the RENCA renal carcinoma model, the antitumor effect of combination therapy was marginal and the tumor-bearing state reduced body weight with an increased serum level of interleukin-6. Interestingly, although CP monotherapy increased myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in the spleens of both models, subsequent anti-CTLA-4 therapy increased MDSCs only in RENCA-bearing mice. Additionally, the serum levels of chemokine ligand 2 and C-X-C motif chemokine 10 were increased by the combination therapy only in RENCA-bearing mice and in vivo depletion of Gr-1(+) cells augmented the antitumor effect to some degree. These results reveal a contrasting effect of CP on anti-CTLA-4 therapy between the two mouse tumor models. Cyclophosphamide augments the antitumor effect of anti-CTLA-4 therapy in CT26-bearing hosts, whereas CP after anti-CTLA-4 therapy attenuates this effect through induction of apoptosis in tumor-reactive T cells. Alternatively, CP-induced MDSCs can be increased by anti-CTLA-4 therapy only in RENCA-bearing hosts with an elevated level of interleukin-6.

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• HIF-2α dictates the susceptibility of pancreatic cancer cells to TRAIL by regulating survivin expression.

  Harashima N, Takenaga K, Akimoto M, Harada M

  Oncotarget ( IMPACT JOURNALS LLC )  8 ( 26 ) 42887 - 42900   2017年06月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Cancer cells develop resistance to therapy by adapting to hypoxic microenvironments, and hypoxia-inducible factors (HIFs) play crucial roles in this process. We investigated the roles of HIF-1 alpha and HIF-2 alpha in cancer cell death induced by tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) using human pancreatic cancer cell lines. siRNA-mediated knockdown of HIF-2 alpha, but not HIF-1 alpha, increased susceptibility of two pancreatic cancer cell lines, Panc-1 and AsPC-1, to TRAIL in vitro under normoxic and hypoxic conditions. The enhanced sensitivity to TRAIL was also observed in vivo. This in vitro increased TRAIL sensitivity was observed in other three pancreatic cancer cell lines. An array assay of apoptosis-related proteins showed that knockdown of HIF-2 alpha decreased survivin expression. Additionally, survivin promoter activity was decreased in HIF-2 alpha knockdown Panc-1 cells and HIF-2 alpha bound to the hypoxia-responsive element in the survivin promoter region. Conversely, forced expression of the survivin gene in HIF-2 alpha shRNA-expressing Panc-1 cells increased resistance to TRAIL. In a xenograft mouse model, the survivin suppressant YM155 sensitized Panc-1 cells to TRAIL. Collectively, our results indicate that HIF-2 alpha dictates the susceptibility of human pancreatic cancer cell lines, Panc-1 and AsPC-1, to TRAIL by regulating survivin expression transcriptionally, and that survivin could be a promising target to augment the therapeutic efficacy of death receptor-targeting anti-cancer therapy.

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• Hypoxia-inducing factor (HIF)-1α-derived peptide capable of inducing cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from HLA-A24⁺ patients with renal cell carcinoma.

  Minami T, Matsumura N, Sugimoto K, Shimizu N, De Velasco M, Nozawa M, Yoshimura K, Harashima N, Harada M, Uemura H

  International immunopharmacology ( ELSEVIER SCIENCE BV )  44   197 - 202   2017年03月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Hypoxic tumor microenvironment makes cancer cells to be therapy-resistant and hypoxia-inducing factors (HIFs) play a central role in hypoxic adaptation. Especially, renal cell carcinoma (RCC) is often associated with von Hippel-Lindau (VHL) gene mutations, leading to up-regulation of HIFs. However, from a different point of view, this suggests the possibility that HIFs could be promising targets in anti-cancer therapy. In this study, we searched for HIF-l alpha-derived peptides that are able to induce RCC-reactive cytotoxic T lymphocytes (CTLs) from HLA-A24(+) RCC patients. Among five peptides derived from HIF-1 alpha, which were prepared based on the binding motif to the HLA-A24 allele, a HIF-1 alpha(278-287) peptide induced peptide-specific CTLs from peripheral blood mononuclear cells of HLA-A24(+) RCC patients most effectively. In immunoblot assays, the expression of HIF-l alpha was lowly detected in whole and nuclear lysates of RCC cell lines even under normoxia (20% O-2), and their expression in whole lysates was increased under hypoxia (1% O-2). Additionally, HIP-1 alpha(278-287) peptide stimulated T cells showed a higher cytotoxicity against HLA-A24(+) HIF-l alpha-expressing RCC cells than against HLA-A24-HIF-l alpha-expressing RCC cells. The cytotoxicity was inhibited by the addition of HIF-1 alpha(278-287) peptide-pulsed cold target cells. Altogether, these results indicate that the HIF-1 alpha(278-287) peptide could be a candidate for peptide-based anti-cancer vaccines for HLA-A24(+) RCC patients. (C) 2017 Published by Elsevier B.V.

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MISC（その他業績・査読無し論文等） 【 表示 ／ 非表示 】

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• トリプルネガティブ乳がん細胞におけるフラボノイドによる細胞増殖及び転移抑制の検討

  川田桜, 武島龍希, 原嶋奈々江

  ■■■     2022年10月  [査読有り]

   

• 新規大腸がん治療薬候補となりうる天然植物抽出物のセルベースアッセイによるスクリーニング

  永野泰希, 前泊弥紀, 原嶋奈々江

  ■■■     2022年10月  [査読有り]

   

• インドール-３-カルビノールによるヒト大腸がんおよび乳がん細胞の増殖及び遊走抑制作用

  武島龍希, 川田桜, 原嶋奈々江

  ■■■     2022年09月  [査読有り]

   

• Kalanchoe pinnata 抽出物によるヒト大腸がん細胞のアポトーシス誘導に関する検討

  前泊弥紀, 永野泰希, 原嶋奈々江

  日本癌学会     2022年09月  [査読有り]

   

• がん細胞の内因性経路を介したフラボン類による抗がん及び抗転移効果の検討

  原嶋奈々江, 武島龍希

  日本癌学会学術総会抄録集(Web)   80th   2021年  [査読有り]

   

  J-GLOBAL

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研究発表等の成果普及活動 【 表示 ／ 非表示 】

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• Positive conversion of Tax specific CTL response in ATL patients after hematopoietic stem cell transplantation.

  Harashima N. N., Shimizu Y., Takamori A., Kurihara K., Utsunomiya A., Tanosak i R., Masuda M., Okamura J., and Kannagi M.

  AIDS Res. Hum. Retroviruses  2007年05月  -  2007年05月   

• Positive conversion of Tax specific CTL response in ATL patients after hematopoietic stem cell transplantation.

  Harashima N. N, Shimizu Y, Takamori A, Kurihara K, Utsunomiya A, Tanosak i R, Masuda M, Okamura J, Kannagi M

  AIDS Res. Hum. Retroviruses  2007年05月  -  2007年05月   

• Major target epitopes recognized by Tax specific CTL activated in ATL patients after hematopoietic stem cell transplantation.

  Harashima N. N., Kurihara K., Shimizu Y., Utsunomiya A., Tanosaki R., Masuda M., Miyazaki Y., Okamura J., and Kannagi M.

  AIDS Res. Hum. Retroviruses  2005年  -  2005年   

• Major target epitopes recognized by Tax specific CTL activated in ATL patients after hematopoietic stem cell transplantation.

  Harashima N. N, Kurihara K, Shimizu Y, Utsunomiya A, Tanosaki R, Masuda M, Miyazaki Y, Okamura J, Kannagi M

  AIDS Res. Hum. Retroviruses  2005年  -  2005年   

• Reactivation of stromg HTLV-I-specific CTL response in ATL patients following Non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation.

  Harashima N, Kannagi M

  AIDS Res. Hum. Retroviruses  2003年06月  -  2003年06月   

特許等知的財産 【 表示 ／ 非表示 】

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• PEPTIDE HAVING HTLV-1-SPECIFIC CTL-INDUCING ACTIVITY

  特願 PCT/JP2004/005414  (2004年04月15日)

  特許 European Patent No. 1616950  (2008年06月25日)

  HARASHIMA Nanae, KANNAGI Mari

• HLA-A11拘束性Tax抗腫瘍ペプチド

  特願 特願2006-537705  (2005年09月22日)

  特許 特許第5176009号  (2013年01月18日)

  原嶋奈々江、神奈木真理、田野崎隆二

• COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION OR TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASE IN A MAMMALIAN SUBJECT

  特願 US 14/549,296  (2014年12月08日)

  Childs RW., Takahashi Y., Kajigaya S., Harashima N.

• HTLV-1特異的CTL誘導活性ペプチド

  特願 PCT/JP2004/005414  (2004年04月15日)

  原嶋奈々江、神奈木真理

科研費獲得情報 【 表示 ／ 非表示 】

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• 癌細胞のオートファジーと低酸素応答制御による免疫的細胞傷害抵抗性の克服

  基盤研究(C)

  課題番号: 25430150

  研究期間: 2013年04月  -  2016年03月 

  代表者: 原嶋　奈々江 

  直接経費: 4,100,000（円） 

• 免疫アジュバント受容体シグナルによる癌細胞死とオートファジー

  若手研究(B)

  課題番号: 23701074

  研究期間: 2011年04月  -  2013年03月 

  代表者: 原嶋　奈々江 

  直接経費: 3,400,000（円） 

• エピジェネティクス治療薬による腫瘍抗原発現とT細胞感受性の増強

  若手研究(B)

  課題番号: 20790930

  研究期間: 2008年04月  -  2010年03月 

  代表者: 原嶋　奈々江 

  直接経費: 3,300,000（円） 

その他研究費獲得情報 【 表示 ／ 非表示 】

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• 柑橘類由来フラボノイドを用いた ヒトがん細胞に対する抗腫瘍効果の検討

  研究費種類: 財団・社団法人等の民間助成金  参画方法: 研究代表者

  研究種別: 研究助成  事業名: 公益信託 宇流麻学術研究助成基金

  研究期間: 2018年10月  -  2019年09月 

  代表者: 原嶋　奈々江  資金配分機関: 公益信託 宇流麻学術研究助成基金 　受託者住友信託銀行

• がん特異的エネルギー代謝制御によるがん細胞死の誘導に関する研究

  研究費種類: 学内助成（後援会・財団含む）  参画方法: 研究代表者

  研究種別: 研究助成  事業名: 女性教員に対する支援

  研究期間: 2018年07月  -  2019年03月 

  代表者: 原嶋　奈々江  資金配分機関: 琉球大学

• 上皮性癌に対するToll様受容体の役割とアポトーシス誘導経路の解明

  研究費種類: 学内助成（後援会・財団含む）  参画方法: 研究代表者

  研究種別: 研究助成  事業名: 学内科学研究費インセンティブ経費

  研究期間: 2010年04月  -  2011年03月 

  代表者: 原嶋　奈々江  資金配分機関: 島根大学

• Fasリガンドの生理的・病理的役割の解明 課題：Toll様レセプター（TLR）刺激により誘導される前立腺癌の細胞死メカニズムの解明

  研究費種類: 公的研究費（省庁・独法・大学等）  参画方法: 研究分担者

  研究種別: 研究助成  事業名: 金沢大大学がん研究所共同研究

  研究期間: 2009年08月  -  2010年03月 

  代表者: 原田　守  資金配分機関: 金沢大学

• ペプチドワクチンに基づくT細胞感受性の増強と新しい抗腫瘍免疫療法の開発

  研究費種類: 学内助成（後援会・財団含む）  参画方法: 研究代表者

  研究種別: 研究助成  事業名: 若手教員に対する支援

  研究期間: 2008年04月  -  2009年03月 

  代表者: 原嶋　奈々江  資金配分機関: 島根大学

SDGs 【 表示 ／ 非表示 】

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担当授業科目（学内） 【 表示 ／ 非表示 】

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