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• The efficacy of eribulin mesylate for patients with cutaneous angiosarcoma previously treated with taxane: a multicentre prospective observational study

  Fujisawa, Y; Fujimura, T; Matsushita, S; Yamamoto, Y; Uchi, H; Otsuka, A; Funakoshi, T; Miyagi, T; Hata, H; Gosho, M; Kambayashi, Y; Aoki, M; Yanagi, T; Ohira, A; Nakamura, Y; Maeda, T; Yoshino, K

  BRITISH JOURNAL OF DERMATOLOGY ( British Journal of Dermatology )  183 ( 5 ) 831 - 839   2020年11月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Background: Taxanes are the current first-line treatment for advanced cutaneous angiosarcoma (CAS) for patients who are considered difficult to treat with doxorubicin owing to advanced age or comorbidity. However, no effective second-line therapy for such patients has been established. Methods: We designed a single-arm prospective observational study of eribulin mesylate (ERB) administered at a dose of 1·4 mg m−2 on days 1 and 8 in a 21-day cycle. Patients with advanced CAS who were previously treated with a taxane and were scheduled to begin ERB treatment were enrolled. The primary endpoint was overall survival (OS) and the secondary endpoints were response rate (RR), progression-free survival (PFS) and toxicity assessment. Results: We enrolled a total of 25 patients. The median OS and PFS were 8·6 months and 3·0 months, respectively. The best overall RR was 20% (five of 25). In total, 16 grade 3/4 severe adverse events (SAEs) occurred; however, all patients recovered. Patients who achieved partial response or stable disease as best response had longer OS than those with progressive disease (median OS not reached and 3·3 months, respectively; P < 0·001). Patients who did not experience SAEs showed longer OS than those who did (median OS 18·8 months and 7·5 months, respectively; P < 0·05). Patients with distant metastasis had shorter median OS than those with locoregional disease, but without statistically significant difference. Conclusions: ERB showed a promising RR and is a potential candidate for second-line treatment for patients with CAS, after treatment with taxanes. However, owing to the occurrence of SAEs in over half of the participants, caution should be exercised regarding ERB use in elderly patients. What is already known about this topic?. Taxanes are the current first-line treatment for patients with advanced cutaneous angiosarcoma (CAS) who are considered difficult to treat with doxorubicin owing to advanced age or comorbidity. No effective therapy for taxane-resistant CAS has been established thus far. Eribulin suppresses microtubule polymerization and elicits an antitumour effect similar to that of taxanes. What does this study add?. In our single-arm prospective observational study to evaluate the efficacy of eribulin for treating patients with advanced CAS who previously received taxanes, the median overall survival and progression-free survival were 8·6 and 3·0 months, respectively. Response rates at weeks 7, 13 and 25 were 20%, 17% and 14%, respectively. Although 16 grade 3/4 severe adverse events occurred, all patients recovered. Eribulin showed a promising response rate and is a potential candidate for second-line treatment in CAS after taxane treatment. Linked Comment: Smrke and Benson. Br J Dermatol 2020; 183:797–798.

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• Ultrasonographic features of myxoid neurofibroma: Report of a case on the abdomen

  Akihiro Orita, Shinya Kitamura, Takuya Maeda, Ai Shimizu, Teruki Yanagi

  The Journal of Dermatology   48 ( 1 ) e9-e10   2020年10月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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• Demographic and clinical characteristics of extramammary Paget's disease patients in Japan from 2000 to 2019

  F.M. Ghazawi, N. Iga, R. Tanaka, Y. Fujisawa, K. Yoshino, C. Yamashita, Y. Yamamoto, T. Fujimura, T. Yanagi, H. Hata, S. Matsushita, M. Le, S.F. Roy, F. Lagacé, Y. Ishida, K. Kabashima, A. Otsuka

  Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology ( Wiley )    2020年09月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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• Loss of dynamin-related protein 1 (Drp1) does not affect epidermal development or UVB-induced apoptosis but does accelerate UVB-induced carcinogenesis

  Teruki Yanagi, Shinya Kitamura, Keisuke Imafuku, Asuka Suto, Takuya Maeda, Shinya Tanaka, Hiromi Sesaki, Riichiro Abe, Hiroshi Shimizu

  Journal of Dermatological Science ( Elsevier {BV} )  99 ( 2 ) 109 - 118   2020年08月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  BACKGROUND: Mitochondrial morphology is controlled by fission and fusion. Dynamin-related protein 1 (Drp1, dynamin-1-like protein (Dnml1)) regulates mitochondrial fission, which is associated with cell division and apoptosis. We previously reported that DRP1 is indispensable for cell growth in cutaneous squamous cell carcinoma. However, little is known about Drp1 in normal epidermis/keratinocytes. OBJECTIVES: We investigated the function of Drp1 in normal epidermis/keratinocytes. METHODS: Epidermis-specific Drp1 knockout (EKO) mice were analyzed. RESULTS: Epidermal development in the EKO mice were indistinguishable from those in the wild-type (WT) mice. Ultrastructural analysis and immunohistochemistry revealed that the mitochondria of keratinocytes in the EKO mice were neither elongated nor constricted. Drp1 knockdown did not diminish the cell growth of normal human keratinocytes. Both in vivo and in vitro, UVB-induced apoptosis in the EKO epidermis and keratinocytes did not differ from that in the WT mice. In chronic UVB-irradiation, the loss of Drp1 sensitized the epidermis to the development of skin tumors. Clinically, DRP1 is expressed more highly in sun-exposed skin than in non-exposed skin in individuals under age 40, but not in those over age 60. CONCLUSION: EKO mice demonstrate that Drp1 is dispensable for the development and apoptosis of the epidermis. Drp1 plays critical roles in malignant tumors; thus, the molecular machinery of mitochondrial dynamics involving Drp1 could be a novel therapeutic target for malignant keratinocytic lesions. On the other hand, the anti-tumorigenic role of Drp1 in chronic UVB-induced carcinogenesis need to be further investigated.

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• Drp1 expression levels correlate with clinical stage in extramammary Paget's disease.

  Kitamura S, Yanagi T, Maeda T, Shimizu H

  Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV   34 ( 9 ) e510 - e513   2020年04月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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• ７型コラーゲン消失有棘細胞癌の遠隔転移機構：網羅的ゲノム編集を用いた解析

  基盤研究(C)

  課題番号: 19K08764

  研究期間: 2019年04月  -  2022年03月 

  代表者: 中村 秀樹, 西江 渉, 柳 輝希 

  直接経費: 3,300,000（円）  間接経費: 4,290,000（円）  金額合計: 990,000（円）

• 紫外線皮膚障害と癌化におけるミトコンドリア分裂関連分子の機能解析

  基盤研究(C)

  課題番号: 18K08259

  研究期間: 2018年04月  -  2021年03月 

  代表者: 柳 輝希, 秦 洋郎 

  直接経費: 3,500,000（円）  間接経費: 4,550,000（円）  金額合計: 1,050,000（円）

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  背景と意義：本研究の目的は、ミトコンドリアの機能欠損が、紫外線皮膚障害や発癌にどのような影響を与えるのかを解明することである。これまで、ミトコンドリア機能の欠損と表皮障害や角化異常などは報告されていない。 <BR> 本研究の意義として、将来的な紫外線や放射線への細胞防御機構の解明や、治療への応用につながる可能性がある。方法：本研究ではミトコンドリアの分裂およびアポトーシスに関連する分子の、機能欠損マウスを用いて、その紫外線障害に対する影響を検討している。 <BR> 結果：ミトコンドリア分裂および細胞死関連分子の表皮特異的欠損マウスを作成した。ノックアウトは、胎生致死などを示さず、出生した。メンデルの法則にしたがって出生しており、また胎児期・出生後の皮膚障害は認められず、ミトコンドリアの分裂異常が細胞分裂に直接影響をあたえるかどうかについては明らかではなかった。電子顕微鏡によるミトコンドリア形態の観察では、ミトコンドリアの変形を認めた。これについてはさらなる解析を予定している。また、紫外線による皮膚障害（細胞死、アポトーシス）の影響として、紫外線による細胞死誘導の障害をみとめた（TUNEL染色による評価）。週に2度のUVB照射を40週にわたって行う長期紫外線照射によって、皮膚がん発生への影響を検討したところ、腫瘍の形成能が亢進していることが分かった。今後も表皮角化細胞におけるミトコンドリアの形態・機能異常について、検討していく。

• 褥瘡・皮膚潰瘍の個別化を目的とした遺伝子プロファイルの検討

  基盤研究(B)

  課題番号: 17KT0046

  研究期間: 2017年07月  -  2020年03月 

  代表者: 西原 広史, 松崎 典弥, 角五 彰, 柳 輝希, 繁富 香織 

  直接経費: 14,300,000（円）  間接経費: 18,590,000（円）  金額合計: 4,290,000（円）

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  本研究の目標は、「複雑系疾病である褥瘡・皮膚潰瘍の個別化を通じて、治療の最適化および新規治療法の開発をおこなうこと」である。この目標を達成するた めに、１）臨床皮膚検体を用いた分子生物学的手法による褥瘡の発生・創傷治癒遅延メカニズムの解析、２）Ex vivo機能性皮膚モデルの樹立と褥瘡発症機構の解明、３）機能性皮膚モデルおよび臨床検体を用いた機械的治療法による創傷治癒メカニズム（特に陰圧閉鎖療法）の解明、４）メカノセンサー候補分子の制御による皮膚潰瘍の新規治療法探索をおこなう。 １）臨床検体を用いた褥瘡発生・創傷遅延メカニズムの解析⇒褥瘡皮膚潰瘍部200検体（同一患者からの治療前後の検体を含む。既に100検体は採取済み）を採取し、臨床-病理学的検討を実施した。現在、論文投稿準備中 ２）Ex vivo機能性皮膚モデルの樹立と褥瘡発症機構の解明⇒毛細血管・リンパ管網を作製するために、真皮層の線維芽細胞で臍帯静脈血管内皮細胞（HUVEC）や正常ヒト皮膚リンパ管微小内皮細胞（NHDLMEC）のサンドイッチ培養を実施。条件検討は終了。 ３）機能性皮膚モデルおよび臨床検体を用いた陰圧閉鎖療法による創傷治癒機構の解明⇒陰圧治療の際に、細胞や組織にかかる引張・圧縮などの機械的なストレスがどのように細胞レベルでおっているかを検証するための装置開発を開始。チャンバー内の圧力を調整（減圧・加圧）することにより印加する方法を検証中。 ４）メカノセンサー候補分子の制御による細胞応答変化の解析⇒今年度に実施予定

• 劣性栄養障害型表皮水疱症の線維芽細胞が創傷治癒と癌発生に果たす機能を解明する

  基盤研究(C)

  課題番号: 17K10223

  研究期間: 2017年04月  -  2020年03月 

  代表者: 秦 洋郎, 清水 宏, 柳 輝希 

  直接経費: 3,600,000（円）  間接経費: 4,680,000（円）  金額合計: 1,080,000（円）

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  本研究では、劣性栄養障害型表皮水疱症(Recessive dystrophic epidermolysis bullosa: RDEB)患者の線維芽細胞の機能解析をおこない、RDEBにおける「創傷治癒障害」と「有棘細胞癌発生」の病態解明を目指す。具体的には、RDEB患者線維芽細胞に特異的な分子発現（遺伝子およびタンパクレベル）を同定し、その分子が「創傷治癒障害」および「有棘細胞癌発生」に関与する分子機構を明らかにしていく。 <BR> 2年目において以下を実施した。北海道大学病院皮膚科に過去もしくは現在通院中のRDEB全患者（40例）およびその患者に生じた有棘細胞癌発生状況（40例中3例に生じている）のリスト化、臨床情報の収集、有棘細胞癌の進展に関与する分子（TRIM29,ケラチンの染色）を実施。RDEB患者における有棘細胞癌部および非癌部（コントロール部）の臨床検体の収集（ホルマリン、凍結検体、RNA）。合計40箇所以上の有棘細胞癌部検体および非癌部検体を得た。RDEB有棘細胞癌部および非癌部の線維芽細胞の初代培養の実施。RDEBモデルマウス（Ⅶ型コラーゲン欠損マウス）を樹立した。RDEB患者線維芽細胞が有棘細胞癌の増殖に寄与しているかどうかを検討するために、免疫不全マウスに対する異種皮下移植モデルを作成し、腫瘍形成能を解析した。具体的には、皮膚有棘細胞癌A431細胞と線維芽細胞を混合し、免疫不全マウス（Nu/Nuマウス、メス5週齢）の皮下に注射し、腫瘍の大きさを経時的に観察した。この実験では、RDEB患者線維芽細胞と正常線維芽細胞には差が認められなかった。今後、RDEB患者に生じたSCCのPatient Derived xenograftモデルによって、間質線維芽細胞の違いを検討していく。