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• 酸化反応を介したサイトカイン産生

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• Trypanosoma cruzi assembles host cytoplasmic processing bodies to evade the innate immune response

  Eri Seto, Shinichiro Kina, Reika Kawabata-Iwakawa, Makiko Suzuki, Yoko Onizuka, Junko Nakajima-Shimada

  Biochim Biophys Acta Gen Subj   1868 ( 11 )   2024年11月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（その他学術会議資料等）

• Higher overall survival rates of oral squamous cell carcinoma treated with metronomic neoadjuvant chemotherapy

  Shinichiro Kina, Sho Miyamoto, Reika Kawabata-Iwakawa, Mika Kina-Tanada, Masaru Ogawa, Satoshi Yokoo

  American Journal of Cancer Research ( e-Century Publishing Corporation )  14 ( 3 ) 1033 - 1051   2024年 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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• Exploring olfactory receptor family 7 subfamily C member 1 as a novel oral cancer stem cell target for immunotherapy

  Miyamoto, S; Hirohashi, Y; Morita, R; Miyazaki, A; Ogi, K; Kanaseki, T; Ide, K; Shirakawa, J; Tsukahara, T; Murai, A; Sasaya, T; Koike, K; Kina, S; Kawano, T; Goto, T; Ntege, EH; Shimizu, Y; Torigoe, T

  CANCER SCIENCE ( Cancer Science )  114 ( 9 ) 3496 - 3508   2023年09月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  The mortality rate of oral cancer has not improved over the past three decades despite remarkable advances in cancer therapies. Oral cancers contain a subpopulation of cancer stem cells (CSCs) that share characteristics associated with normal stem cells, including self-renewal and multi-differentiation potential. CSCs are tumorigenic, play a critical role in cancer infiltration, recurrence, and distant metastasis, and significantly contribute to drug resistance to current therapeutic strategies, including immunotherapy. Cytotoxic CD8+ T lymphocytes (CTLs) are key immune cells that effectively recognize peptide antigens presented by the major histocompatibility complex class I molecules. Increasing evidence suggests that cancer antigen-specific targeting by CTLs effectively regulates CSCs that drive cancer progression. In this study, we utilized data from public domains and performed various bioassays on human oral squamous cell carcinoma clinical samples and cell lines, including HSC-2 and HSC-3, to investigate the potential role of olfactory receptor family 7 subfamily C member 1 (OR7C1), a seven transmembrane G-protein-coupled olfactory receptor that is also expressed in nonolfactory tissues and was previously reported as a novel marker and target of colon cancer initiating cell-targeted immunotherapy, in CSC-targeted treatment against oral cancer. We found that the OR7C1 gene was expressed only in oral CSCs, and that CTLs reacted with human leukocyte antigen-A24-restricted OR7C1 oral CSC-specific peptides. Taken together, our findings suggest that OR7C1 represents a novel target for potent CSC-targeted immunotherapy in oral cancer.

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• EphA4 signaling is involved in the phenotype of well-differentiated oral squamous cell arcinoma with decreased tumor immunity

  Kina, S; Kawabata-Iwakawa, R; Miyamoto, S; Kato, T; Kina-Tanada, M; Arasaki, A

  EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY ( European Journal of Pharmacology )  945   175611 - 175611   2023年04月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Metronomic chemotherapy is defined as a high-frequency low-dose schedule of chemotherapy drug administration. Although metronomic chemotherapy is widely used, the mechanisms underlying resistance to metronomic chemotherapy remain unclear. Therefore, we herein conducted a single institutional phase I/II trial to assess the efficacy and safety of metronomic chemotherapy with bleomycin plus S-1, an oral 5-FU prodrug, in the neoadjuvant setting for patients with oral squamous cell carcinoma (OSCC). The response rate of well-differentiated OSCC to metronomic chemotherapy was significantly lower. We investigated differences in molecular profiles between poorly or moderately differentiated head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and well-differentiated HNSCC from patients with HNSCC TCGA data. EphA4 expression positively correlated with histological differentiation. An upstream regulator analysis correlated with EphA4 expression identified pathways associated with decreased mTORC1 signaling and T cell activation, including TCR, CD3, CD28, and CD40LG. An EphA4 blocking peptide (KYL) induced mTOR activation in well-differentiated OSCC cell lines. Plasmacytoid dendritic cell and CD8+ T cell numbers were higher in the microenvironment of poorly or moderately differentiated HNSCC than in that of well-differentiated HNSCC. Well-differentiated HNSCC had the characteristics of "cold tumors" (immune-excluded tumors). Moreover, KYL used with chemotherapeutic drugs synergistically increased cancer cell death. Well-differentiated OSCC is depleted of immune cells, which may be partly explained by the receptor tyrosine kinase EphA4.

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• Cytological characteristics of premalignant cervical epithelial lesions in postmenopausal women based on endocrine indices and parakeratosis

  Sugisawa, A; Toyoda, Z; Tanabe, Y; Uehara, K; Oshiro, A; Yamazato, R; Sakamoto, C; Yogi, S; Kurima, K; Kina, S; Sakiyama, M; Kinjo, T

  MENOPAUSE-THE JOURNAL OF THE MENOPAUSE SOCIETY ( Menopause )  30 ( 2 ) 193 - 200   2023年02月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Abstract Objective To identify useful cytological findings for detecting premalignant lesions in postmenopausal women, cervicovaginal smear samples were analyzed and compared between women with or without premalignant lesions based on endocrine indices and presence of parakeratosis (PK). Methods The cervicovaginal smear samples of postmenopausal women with premalignant lesions (n = 94) and those who were without (n = 344), who were diagnosed between 2012 and 2014 were retrieved and analyzed. Women cytologically diagnosed with malignancy or those with suspicion of malignancy were excluded from this study. Cytological endocrine indices, such as the maturation index (MI) and eosinophilic index (EI) and the prevalence of PK were compared between the groups and analyzed using the 2 × 2 χ² test. The association of endocrine indices combined with the presence of PK and histological findings was also evaluated. Results Postmenopausal women with premalignant lesions had higher endocrine indices (EI of ≥11%; 65% vs. 43%, P < 0.01, f = 0.18) and a higher prevalence of PK positivity (PK ≥ 1; 46% vs. 7%, P < 0.01, f = 0.44) than those without lesions. Further analysis indicated that the combination of high EI and the presence of PK in postmenopausal women with cytological premalignant cases was highly associated with histological squamous intraepithelial lesions (SIL) (86% in women with premalignant lesions vs. 53% in those without; P = 0.01, f = 0.34). Conclusion Our research demonstrated that high EI and PK positivity were correlated with SIL in postmenopausal women. These cytological findings could provide potential diagnostic clues for detecting dysplasia.

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MISC（その他業績・査読無し論文等） 【 表示 ／ 非表示 】

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• 食事中のnitriteおよびnitrateの不足は代謝症候群、内皮機能不全、および心血管死を惹起する

  喜名 美香, 坂梨 まゆ子, 谷本 昭英, 松崎 俊博, 野口 克彦, 仲宗根 淳子, 下川 宏明, 喜名 振一郎, 砂川 元, 大屋 祐輔, 新崎 章, 筒井 正人

  血管 ( 日本心脈管作動物質学会 )  40 ( 1 ) 60 - 60   2017年01月

   

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• Wnt 経路を介した組織学的分化度依存的に生じる腫瘍血管形成機構の解明

  基盤研究(C)

  課題番号: 24K13062

  研究期間: 2024年04月  -  2027年03月 

  代表者: 喜名 振一郎 

  直接経費: 3,600,000（円）  間接経費: 4,680,000（円）  金額合計: 1,080,000（円）

• HPV関連中咽頭癌におけるPARP活性の意義：予後との関連と臨床応用について

  基盤研究(C)

  課題番号: 24K12702

  研究期間: 2024年04月  -  2027年03月 

  代表者: 金城 貴夫, 喜名 振一郎, 与儀 翔平 

  直接経費: 3,500,000（円）  間接経費: 4,550,000（円）  金額合計: 1,050,000（円）

• EphA4活性化により生じる高分化型口腔癌メトロノーム化学療法耐性機構の解明

  基盤研究(C)

  課題番号: 21K10084

  研究期間: 2021年04月  -  2024年03月 

  代表者: 喜名 振一郎 

  直接経費: 3,200,000（円）  間接経費: 4,160,000（円）  金額合計: 960,000（円）

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  S-1は、口腔扁平上皮癌において使用頻度の高い経口抗がん剤である。申請者は、術前にbleomycin およびS-1 を低容量頻回投与（メトロノーム）化学療法が行われた舌扁平上皮癌患者の抗がん剤感受性を後ろ向きに解析した。その結果、高分化型腫瘍の方が、腫瘍が完全に消失する pathological complete response (pCR) の割合が低くなっていることが判明した。TCGA のデータを用いた結果、受容体型チロシンキナーゼEphA4 が高分化型腫瘍で高発現していることがわかった。高分化型由来の口腔がん細胞株においても、EphA4 は高発現していた。EphA4 ブロッキングペプチドであるKYL を使用すると、口腔がん細胞株の抗がん剤による細胞死が相乗的に増大していることも判明した。また、オンラインプログラムである、Timer を使用した結果、EphA4 高発現腫瘍では、CD8 陽性ナイーブおよびメモリーT細胞、さらに、形質細胞様樹状細胞の浸潤が抑制されていることもわかった。線形回帰分析を行った結果、EphA4の発現は、TNF-α, IL-6, IL-8, およびCXCL-3 の発現と負の相関があること、さらに、KYL 処理によりこれらのサイトカインが高分化型口腔癌細胞株において発現上昇することを確認した。これらの知見より、高分化型扁平上皮癌が有するメトロノーム化学療法耐性機構には、EphA4 が関わっていることが示唆された。現在までに、メトロノーム化学療法耐性には、腫瘍免疫系の不活性化が関与していることが明らかになっている。

• 古典型カポジ肉腫の自然消退のメカニズムの解明と治療への応用について

  基盤研究(C)

  課題番号: 20K08655

  研究期間: 2020年04月  -  2023年03月 

  代表者: 金城 貴夫, 田中 勇悦, 上原 佳里奈, 喜名 振一郎, 荒川 博文, 高橋 健造 

  直接経費: 3,400,000（円）  間接経費: 4,420,000（円）  金額合計: 1,020,000（円）

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  本研究はAIDS関連型カポジ肉腫と古典型カポジ肉腫から検出されたKaposi’s sarcoma associated herpesvirus (KSHV)のK1遺伝子に着目し、その臨床像の違いを解明する事を目的としている。 AIDS関連型カポジ肉腫はAIDSの日和見症候群の一つで病変は皮膚にとどまらず内臓にも発生し進行が速い。一方、古典型カポジ肉腫は皮膚に発生するが内臓病変はみられず、進行が緩やかで自然消退する事さえある。 我々は以前、KSHVのゲノムで変異が多いK1遺伝子についてAIDS関連型と古典型カポジ肉腫で比較したところ、アミノ酸配列に多くの違いがある事を見出した(J Clin Pathol 2004)。これを基にAIDS関連型と古典型カポジ肉腫の臨床像の違いがK1遺伝子の違いによると考え、AIDS関連型K1と古典型K1の形質転換能を比較検討した。AIDS関連型K1は古典型K1より形質転換能がはるかに強く、AIDS関連型K1発現細胞のみヌードマウスに腫瘍を形成した。K1遺伝子はimmunoreceptortyrosin-based activation motif (ITAM)を介して下流のNF-kBやAktを活性化する事が知られている。AIDS関連型K1は古典型K1より高いITAM活性、NF-kBやAkt の活性を示した。AIDS関連型K1と古典型K1の形質転換能の違いはITAM活性の違いと関連する事を初めて明らかにした。研究成果は国際的学術誌(Sci Rep 2019)や各種学会(第101回、第108回、第109回日本病理学会、第76、第78回、第80回日本癌学会)で発表した。 本研究によりカポジ肉腫の臨床像の違いがK1遺伝子の形質転換能の違いによる事が初めて証明された。

• 抗癌剤耐性高分化型口腔癌に対するEphA4を標的とした分子生学的メカニズムの解明

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  課題番号: 00000000

  研究期間: 2018年  -  2020年 

  代表者: 仲宗根敏幸 

  直接経費: 0（円）  間接経費: 0（円）  金額合計: 0（円）

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