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• Oral allergy induction through skin exposure to previously tolerated food antigens in murine models

  Yamashita Hirotaka, Matsuhara Hiroki, Tanaka Hiroyuki, Inagaki Naoki, Tsutsui Masato

  Journal of Pharmacological Sciences   152   76 - 85   2023年03月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

  関連する研究費コード: JP19K0761

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• Prophylactic steroid use is ineffective in food allergy: A randomized-controlled clinical trial and a murine model.

  Matsui T, Yamashita H, Kitamura K, Makino A, Takasato Y, Sugiura S, Ito K

  Allergy ( Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology )    2022年07月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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• Spontaneous pulmonary emphysema in mice lacking all three nitric oxide synthase isoforms.

  Kato K, Tsutsui M, Noguchi S, Iha Y, Naito K, Ogoshi T, Nishida C, Tahara M, Yamashita H, Wang KY, Toyohira Y, Yanagihara N, Masuzaki H, Shimokawa H, Tanimoto A, Yatera K

  Scientific reports ( Scientific Reports )  11 ( 1 ) 22088 - 22088   2021年11月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  The roles of endogenous nitric oxide (NO) derived from the entire NO synthases (NOSs) system have yet to be fully elucidated. We addressed this issue in mice in which all three NOS isoforms were deleted. Under basal conditions, the triple n/i/eNOSs-/- mice displayed significantly longer mean alveolar linear intercept length, increased alveolar destructive index, reduced lung elastic fiber content, lower lung field computed tomographic value, and greater end-expiratory lung volume as compared with wild-type (WT) mice. None of single NOS-/- or double NOSs-/- genotypes showed such features. These findings were observed in the triple n/i/eNOSs-/- mice as early as 4 weeks after birth. Cyclopaedic and quantitative comparisons of mRNA expression levels between the lungs of WT and triple n/i/eNOSs-/- mice by cap analysis of gene expression (CAGE) revealed that mRNA expression levels of three Wnt ligands and ten Wnt/β-catenin signaling components were significantly reduced in the lungs of triple n/i/eNOSs-/- mice. These results provide the first direct evidence that complete disruption of all three NOS genes results in spontaneous pulmonary emphysema in juvenile mice in vivo possibly through down-regulation of the Wnt/β-catenin signaling pathway, demonstrating a novel preventive role of the endogenous NO/NOS system in the occurrence of pulmonary emphysema.

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    PubMed

• Impact of orally-administered oligosaccharides in a murine model of food allergy: Impact of oligosaccharides on food allergy

  Yamashita H.

  Journal of Functional Foods ( Journal of Functional Foods )  85   2021年10月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Food allergy is a refractory condition for which there are no standard effective therapies. Prebiotic supplementation such as oligosaccharides in infants was found to be associated with decreased risk of allergic diseases. Raffinose and stachyose are the major oligosaccharides identified in beans; these oligosaccharides have properties of regulating homeostasis. In this study, we explored the use of oligosaccharides as a means to prevent food allergy using an ovalbumin (OVA) sensitization and challenge model in which reductions in body temperature and diarrhea were evaluated. Raffinose and stachyose were administered ad libitum in drinking water for five weeks from one week prior the first sensitization through the final oral administration of OVA. Among our findings, treatment with stachyose suppressed allergic diarrhea and prevented elevations in OVA-specific immunoglobulin (Ig)G1. We hypothesize that suppression of these responses was associated with the actions of regulatory T cells and promoted by utilization of the oligosaccharides by intestinal microbiota. Taken together, our findings suggest that daily ingestion of oligosaccharides might be effective for the prevention of food allergy.

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    DOI 学術リポジトリ

• Staphylococcal Phage in Combination with Staphylococcus Epidermidis as a Potential Treatment for Staphylococcus Aureus-Associated Atopic Dermatitis and Suppressor of Phage-Resistant Mutants.

  Shimamori Y, Mitsunaka S, Yamashita H, Suzuki T, Kitao T, Kubori T, Nagai H, Takeda S, Ando H

  Viruses ( Viruses )  13 ( 1 )   2020年12月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Atopic dermatitis is accompanied by the abnormal overgrowth of Staphylococcus aureus, a common cause of skin infections and an opportunistic pathogen. Although administration of antibiotics is effective against S. aureus, the resulting reduction in healthy microbiota and the emergence of drug-resistant bacteria are of concern. We propose that phage therapy can be an effective strategy to treat atopic dermatitis without perturbing the microbiota structure. In this study, we examined whether the S. aureus phage SaGU1 could be a tool to counteract the atopic exacerbation induced by S. aureus using an atopic mouse model. Administration of SaGU1 to the back skin of mice reduced both S. aureus counts and the disease exacerbation caused by S. aureus. Furthermore, the S. aureus-mediated exacerbation of atopic dermatitis with respect to IgE plasma concentration and histopathological findings was ameliorated by the application of SaGU1. We also found that Staphylococcus epidermidis, a typical epidermal symbiont in healthy skin, significantly attenuated the emergence of SaGU1-resistant S. aureus under co-culture with S. aureus and S. epidermidis in liquid culture infection experiments. Our results suggest that phage therapy using SaGU1 could be a promising clinical treatment for atopic dermatitis.

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著書 【 表示 ／ 非表示 】

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• 生薬・薬用植物研究の最新動向

  山下 弘高 ( 担当: 分担執筆 , 担当範囲: 第22章 食物アレルギーに対する和漢薬の有用性の検討 )

  シーエムシー出版  2017年08月

MISC（その他業績・査読無し論文等） 【 表示 ／ 非表示 】

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• 魚アレルギー免疫療法剤の開発を目的としたスクリーニングモデルの確立

  岩井 恵美, 大日方 翔太朗, 下條 尚志, 中村 政志, 山下 弘高, 稲垣 直樹, 矢上 晶子, 松永 佳世子, 田中 宏幸

  アレルギー ( (一社)日本アレルギー学会 )  67 ( 4-5 ) 559 - 559   2018年05月

   

学術関係受賞 【 表示 ／ 非表示 】

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• 学術貢献賞

  2020年08月   和漢医薬学会   慢性アレルギー疾患に奏効する漢方薬の探究  

  受賞者: ■■■

科研費獲得情報 【 表示 ／ 非表示 】

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• 新規食品素材「アクアファバ」に含まれる遊離型オリゴ糖・ペプチドの構造と機能解析

  基盤研究(C)

  課題番号: 21K02101

  研究期間: 2021年04月  -  2024年03月 

  代表者: 木村 万里子, 前田 恵, 山下 弘高, 吉田 和利, 藤田 裕之 

  直接経費: 3,200,000（円）  間接経費: 4,160,000（円）  金額合計: 960,000（円）

• 新規食品素材「アクアファバ」に含まれる遊離型オリゴ糖・ペプチドの構造と機能解析

  基盤研究(C)

  課題番号: 21K02101

  研究期間: 2021年04月  -  2024年03月 

  代表者: 木村 万里子, 前田 恵, 山下 弘高, 吉田 和利, 藤田 裕之 

  直接経費: 3,200,000（円）  間接経費: 4,160,000（円）  金額合計: 960,000（円）

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  ①豆煮汁からの遊離型オリゴ糖の精製および化学構造解析：６種の豆類（大豆，ひよこまめ, 手亡, 小豆, えんどう, レンズまめ）から，一般的な餡の製造工程に準じて２時間加熱して煮汁を調製し，それらの凍結乾燥物を得た。次に，各凍結乾燥物から，50％エタノール分画，陽イオン交換によりオリゴ糖画分を調製し，順相HPLC-RI及びLC-ESI-MSでラフィノース族オリゴ糖の定量分析を行った。その結果，ひよこまめ煮汁はラフィノースの，大豆，ひよこまめ，小豆およびえんどうの煮汁はスタキオースの良い供給源として利用できる可能性が認められた。小豆と手亡の煮汁中にN-グリカン（M8，M3FX）の存在も認められたものの，今回定量には至らなかった。 ②豆煮汁由来オリゴ糖の機能性解析：豆煮汁オリゴ糖画分のプレバイオティック効果は，４種のビフィズス菌において有意に認められたものの（p＜0.01），N-グリカンの増殖活性は認められなかった。 ③ 豆煮汁からのACE阻害ペプチドの精製および化学構造・機能解析：６種の豆煮汁から，上述①と同じ手法でペプチド画分を調製し，さらにODSカラムと逆相HPLCに供してACE阻害活性ペプチドを単離した。活性ペプチドの構造解析は，MS/MS分析,プロテインシークエンサーにより行った。ACE阻害活性測定は，合成基質から遊離する馬尿酸をHPLCで定量する手法により行った。 ④ 各種「アクアファバ」の泡の物性および嗜好性：３種（ひよこ豆、小豆、手亡）の豆煮汁を一定条件下で泡立て光学顕微鏡観察を行ったところ，豆の種類により泡沫の状態（安定性や泡直径など）が異なることが認められた。

• 食物アレルギーにおける経皮感作と経口免疫寛容のバランスの解明

  ■■■

  課題番号: 00000000

  研究期間: 2020年04月  -  2022年03月 

• 食物アレルギーにおける経皮感作と経口免疫寛容のバランスの解明

  ■■■

  課題番号: 00000000

  研究期間: 2020年04月  -  2022年03月 

• 「消化管からはじまるアレルギー」と「皮膚からはじまるアレルギー」

  基盤研究(C)

  課題番号: 19K07611

  研究期間: 2019年04月  -  2023年03月 

  代表者: 山下 弘高 

  直接経費: 3,400,000（円）  間接経費: 4,420,000（円）  金額合計: 1,020,000（円）

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  消化管からはじまる食物アレルギーの発症機序の解明を行った。これまでに、食物抗原として卵白アルブミン (ovalubumin, OVA) を用いたマウス食物アレルギーモデルを作製し、そのモデルを改変し、経口免疫寛容モデルを作製した。経口免疫免疫寛容モデルでは、あらかじめ OVA をマウスに摂取させておくと、OVA を腹腔内注射したとしても、OVA に対する感作が抑制され、OVA に対する IgE が全く上昇しないことを確認している。さらには、経口免疫寛容モデルにおいて、経口免疫寛容誘導操作時に、人工甘味料であるサッカリンを同時に経口摂取させることで OVA に対する感作が確認され、経口免疫寛容の獲得が阻害されることを報告している。 本年度は、サッカリンによって経口免疫寛容の獲得が阻害される原因の解明を目的とし、食物アレルギー誘導マウスと経口免疫寛容を誘導したマウスの腸間膜リンパ節における自然リンパ球 (innate lynphois cell, ILC) の割合を測定した。ILC は、自然免疫系と獲得免疫系をつなぐ免疫細胞として近年注目されている。フローサイトメーターによって ILC の割合の変化を確認した。1型 ILC (ILC1) は Lineage marker negative (Lin-) の細胞のうち CD127+tBet+、2型 ILC (ILC2) は CD127+GATA3+ 、3型ILC (ILC3) は CD127+Rorgt+ とした。食物アレルギー誘導マウスと経口免疫寛容誘導マウスでは ILC の割合が異なる可能性が示された。 また、経口免疫寛容を誘導したマウスとサッカリンを摂取させたマウスの腸間膜リンパ節細胞のマイクロアレイによる遺伝子発現の相違の測定を試みた。結果の詳細な解析は次年度に行う予定である。

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