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論文 【 表示 ／ 非表示 】

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• Post-transcriptional regulation by the CCR4-NOT deadenylase complex maintains redox homeostasis in insulin biosynthesis in mouse pancreatic β cells

  Akiko Yanagiya, Patrick N. Stoney, Yuki Tara, Shohei Takaoka, Guillaume Vares, Rei Higa, Nicholas R. Friedman, Alejandro Villar-Briones, Tadashi Yamamoto

  ■■■ ( openRxiv )    2024年06月

  掲載種別: 研究論文（その他学術会議資料等）

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  SUMMARY Pancreatic β cells synthesize insulin to maintain glucose homeostasis. In diabetes, elevated blood glucose and insulin resistance compel β cells to produce insulin, and hence β cells are vulnerable to oxidative stress by glucotoxicity. In insulin biosynthesis, the conversion of proinsulin to insulin is initiated by forming disulfide bonds in proinsulin for oxidative protein folding. Insulin content and insulin secretion in β cells are decreased by deletion of CNOT7, a catalytic subunit of the CCR4-NOT complex, and accompanied by increased proinsulin, implying the impaired conversion of proinsulin to insulin. We found that PRDX4 essential for disulfide bond formation in proinsulin, is reduced in Cnot7 -KO β cells. Moreover, protein expression of CNOT8, a paralog of CNOT7, is increased in Cnot7 -KO β cells and binds to Prdx4 mRNA via MSI2. Here, we demonstrate the post-transcriptional regulation of Prdx4 mRNA by the CCR4-NOT complex to maintain oxidative-reductive homeostasis in insulin biosynthesis. HIGHLIGHTS Insulin content and secretion are decreased in Cnot7 -KO pancreatic β cells. PRDX4, needed for proinsulin folding, is decreased in Cnot7 -KO pancreatic islets. The conversion of proinsulin to insulin is impaired in Cnot7 -KO β cells. CNOT8, but not CNOT7, interacts with MSI2 that binds to Prdx4 mRNA

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• The multi-level regulation of clownfish metamorphosis by thyroid hormones.

  Natacha Roux, Saori Miura, Mélanie Dussenne, Yuki Tara, Shu-Hua Lee, Simon de Bernard, Mathieu Reynaud, Pauline Salis, Agneesh Barua, Abdelhay Boulahtouf, Patrick Balaguer, Karine Gauthier, David Lecchini, Yann Gibert, Laurence Besseau, Vincent Laudet

  Cell reports   42 ( 7 ) 112661 - 112661   2023年07月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Most marine organisms have a biphasic life cycle during which pelagic larvae transform into radically different juveniles. In vertebrates, the role of thyroid hormones (THs) in triggering this transition is well known, but how the morphological and physiological changes are integrated in a coherent way with the ecological transition remains poorly explored. To gain insight into this question, we performed an integrated analysis of metamorphosis of a marine teleost, the false clownfish (Amphiprion ocellaris). We show how THs coordinate a change in color vision as well as a major metabolic shift in energy production, highlighting how it orchestrates this transformation. By manipulating the activity of liver X regulator (LXR), a major regulator of metabolism, we also identify a tight link between metabolic changes and metamorphosis progression. Strikingly, we observed that these regulations are at play in the wild, explaining how hormones coordinate energy needs with available resources during the life cycle.

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    PubMed

• Nobiletin ameliorates glucose tolerance by protecting against β-cell loss in type-2 diabetic db/db mice

  Yukiko K. Kaneko, Yuki Tara, Stella Amarachi Ihim, Moe Yamamoto, Megumi Kaji, Tomohisa Ishikawa

  Phytomedicine Plus ( Elsevier BV )  2 ( 4 ) 100367 - 100367   2022年11月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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研究発表等の成果普及活動 【 表示 ／ 非表示 】

研究発表等の成果普及活動 【 表示 ／ 非表示 】

• Turnover of mRNA mediated by RNA modification regulates pancreatic β cell function and identity

  Yuki Tara, Tadashi Yamamoto

  60th European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting  (Madrid, Spain)  1900年01月  -  1900年01月   

学術関係受賞 【 表示 ／ 非表示 】

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• 日本学術振興会特別研究員（DC2）研究奨励金増額

  2025年04月   日本学術振興会（JSPS）  

  受賞者: ■■■

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  研究成果評価に基づき研究奨励金の増額支援を受けた。

• Presentation Award

  2024年10月   CCR4-NOT研究会  

  受賞者: ■■■

• Competitive Travel Grant (第60回欧州糖尿病学会年次集会［EASD 2024］)

  2024年09月   European Association for the Study of Diabetes (EASD)  

  受賞者: ■■■

科研費獲得情報 【 表示 ／ 非表示 】

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• 膵β細胞におけるmRNAの分解制御に着目した糖尿病の病態メカニズムの解明

  特別研究員奨励費

  課題番号: 24KJ2177

  研究期間: 2024年04月  -  2026年03月 

  代表者: 多良 勇輝 

  直接経費: 1,600,000（円）  間接経費: 1,600,000（円）  金額合計: 0（円）

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  これまでに、mRNAの分解制御を担うCCR4-NOT複合体の構成因子Cnot1を膵β細胞特異的に欠損させたマウスでは、高血糖を呈し、糖尿病を発症することを見出した。CNOT1は、mRNAに付加される修飾の一つであるm6Aを認識するタンパク質YTHDF2と直接結合し、標的mRNAのポリA鎖を短縮させることでmRNAを不安定化し、分解を誘導すると報告されている。そこで、本研究では膵β細胞株（MIN6細胞）を用いてYthdf2をノックダウンし、その影響を解析した。その結果、Ythdf2の発現抑制によりインスリン分泌の減少が引き起こされ、膵β細胞の脱分化と分化転換が誘導されることを明らかにした。さらに、膵β細胞特異的にCnot1を欠損したマウスの膵島と、Ythdf2ノックダウンMIN6細胞を用いてRNAシーケンス解析を行ったところ、両者で発現が上昇した遺伝子群に有意な重なりがあることが判明した。これらの結果から、膵β細胞内におけるm6A修飾mRNAの分解は、YTHDF2とCCR4-NOT複合体によって協調的に制御されており、膵β細胞の機能維持に必要なmRNAの発現を調節していると考えた。本年度は、YTHDF2とCCR4-NOT複合体が協調して分解制御する標的mRNAの同定を目的として、(1) YTHDF2が直接結合するmRNAの網羅的解析、(2) Ythdf2による分解調節の影響を明らかにするためのmRNA半減期解析を行い、分解制御を受ける標的mRNA群を同定した。これらの成果は、糖尿病の新たな分子病態の解明や、将来的な治療標的の探索につながる可能性がある。