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論文 【 表示 ／ 非表示 】

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• TAK1-binding proteins (TAB)2 and TAB3 are redundantly required for TLR-induced cytokine production in macrophages

  Tanveer Ali, Huong Minh Nguyen, Naeem Abbas, Osamu Takeuchi, Shizuo Akira, Toshihiko Suzuki, Goro Matsuzaki, Giichi Takaesu

  International Immunology ( Oxford University Press )    2024年04月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

  関連する研究費コード: JP18K07179, JP20H03487

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  Transforming growth factor-β-activated kinase 1 (TAK1) plays a pivotal role in innate and adaptive immunity. TAK1 is essential for the activation of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and nuclear factor (NF)-κB pathways downstream of diverse immune receptors, including Toll-like receptors (TLRs). Upon stimulation with TLR ligands, TAK1 is activated via recruitment to lysine 63-linked polyubiquitin chain through TAK1-binding proteins (TAB) 2 and TAB3. However, the physiological importance of TAB2 and TAB3 in macrophages is still controversial. A previous study has shown that mouse bone marrow-derived macrophages (BMDMs) isolated from mice double deficient for TAB2 and TAB3 produced tumor necrosis factor (TNF)-α and interleukin (IL)-6 to the similar levels as control wild-type BMDMs in response to TLR ligands such as lipopolysaccharide (LPS) or Pam3CSK4, indicating that TAB2 and TAB3 are dispensable for TLR signaling. In this study, we revisited the role of TAB2 and TAB3 using an improved mouse model. We observed a significant impairment in the production of pro-inflammatory cytokines and chemokine in LPS- or Pam3CSK4-treated BMDMs deficient for both TAB2 and TAB3. Double deficiency of TAB2 and TAB3 resulted in the decreased activation of NF-κB and MAPK pathways as well as the slight decrease in TAK1 activation in response to LPS or Pam3CSK4. Notably, the TLR-mediated expression of inhibitor of NF-κB (IκB)ζ was severely compromised at the protein and mRNA levels in the TAB2/TAB3 double-deficient BMDMs, thereby impeding IL-6 production. Our results suggest that TAB2 and TAB3 play a redundant and indispensable role in TLR signaling pathway.

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• GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn²⁺ metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation

  Kurane T.

  FASEB Journal ( FASEB Journal )  36 ( 1 ) e22096   2022年01月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Tuberculosis is a communicable disease caused by Mycobacterium tuberculosis which primarily infects macrophages and establishes intracellular parasitism. A mycobacterial virulence factor Zn2+ metalloprotease 1 (Zmp1) is known to suppress interleukin (IL)-1β production by inhibiting caspase-1 resulting in phagosome maturation arrest. However, the molecular mechanism of caspase-1 inhibition by Zmp1 is still elusive. Here, we identified GRIM-19 (also known as NDUFA13), an essential subunit of mitochondrial respiratory chain complex I, as a novel Zmp1-binding protein. Using the CRISPR/Cas9 system, we generated GRIM-19 knockout murine macrophage cell line J774.1 and found that GRIM-19 is essential for IL-1β production during mycobacterial infection as well as in response to NLRP3 inflammasome-activating stimuli such as extracellular ATP or nigericin. We also found that GRIM-19 is required for the generation of mitochondrial reactive oxygen species and NLRP3-dependent activation of caspase-1. Loss of GRIM-19 or forced expression of Zmp1 resulted in a decrease in mitochondrial membrane potential. Our study revealed a previously unrecognized role of GRIM-19 as an essential regulator of NLRP3 inflammasome and a molecular mechanism underlying Zmp1-mediated suppression of IL-1β production during mycobacterial infection.

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    PubMed

• miR-935 Inhibits Oral Squamous Cell Carcinoma and Targets Inositol Polyphosphate-4-phosphatase Type IA (INPP4A).

  Maruyama N, Umikawa M, Matsumoto H, Maruyama T, Nishihara K, Nakasone T, Matayoshi A, Goto T, Hirano F, Arasaki A, Nakamura H, Matsuzaki G, Takaesu G

  Anticancer research ( Anticancer Research )  40 ( 11 ) 6101 - 6113   2020年11月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  BACKGROUND/AIM: Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is a common malignancy with poor prognosis. Therefore, novel therapeutic options are needed to improve prognosis of OSCC. Recently, microRNAs (miRs) have received increasing attention as a potential therapeutic tool for carcinomas. However, no definitive miR-based drugs for patients with OSCC have been reported to date. The aim of this study was to identify new miRs potentially involved in cellular processes associated with OSCC malignancy, which could lead to novel therapeutic strategies. MATERIALS AND METHODS: We identified miRs that are modulated in OSCC and possibly regulate OSCC malignancy, using miR microarray on OSCC cell lines. RESULTS: miR-935 and miR-509-3p were down-regulated in OSCC cell lines and patient tissues. When miR-935 was overexpressed in HSC-3-M3 cells, proliferation, migration, and invasion of the cell line was suppressed, whereas apoptosis was increased. Moreover, we showed that the gene inositol polyphosphate-4-phosphatase type I A (INPP4A) is a potential target whose expression is positively regulated by miR-935. CONCLUSION: miR-935 may function as a tumor suppressor by inhibiting OSCC malignancy via INPP4A induction. Therefore, miR-935 can be a new therapeutic candidate for OSCC treatment.

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    PubMed

• Effects of Psidium guajava leaf extract on secretion systems of Gram-negative enteropathogenic bacteria.

  Nakasone N, Ogura Y, Higa N, Toma C, Koizumi Y, Takaesu G, Suzuki T, Yamashiro T

  Microbiology and immunology ( Microbiology and Immunology )  62 ( 7 ) 444 - 453   2018年05月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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• Involvement of IL-17A-producing TCR y delta T cells in late protective immunity against pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection

  Umemura Masayuki, Okamoto-Yoshida Yuko, Yahagi Ayano, Nakae Susumu, Iwakura Yoichiro, Takaesu Giichi, Matsuzaki Goro

  JOURNAL OF IMMUNOLOGY   198 ( 1 )   2017年05月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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MISC（その他業績・査読無し論文等） 【 表示 ／ 非表示 】

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• マイコバクテリア感染肺に誘導されるIL‐17A産生細胞の多様性

  梅村正幸, 儀間香南子, 高江洲義一, 中江進, 岩倉洋一郎, 松崎吾朗

  日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会抄録集   83   96   2018年07月

   

• Two types of TRAF6-dependent TAK1 activation in the IL-1 signaling pathway

  Giichi Takaesu

  Biotarget   2 ( 1 )   2018年01月

   

• Mal-function of TLRs by SOCS.

  Kobayashi T, Takaesu G, Yoshimura A

  Nature immunology   7 ( 2 ) 123 - 4   2006年02月

   

  DOI PubMed

研究発表等の成果普及活動 【 表示 ／ 非表示 】

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• 結核菌エフェクタータンパク質による IL-1β産生阻害の分子機序

  藏根 友美, 澤田 和子, 高江洲 義一, 梅村 正幸, 松崎 吾朗

  第93回日本細菌学会総会  2020年02月  -  2020年02月   

• 結核菌のエフェクタータンパク質Zmp1と相互作用する宿主側分子の同定とその機能解析

  高江洲 義一, 梅村 正幸, 松崎 吾朗

  第93回日本細菌学会総会  2020年02月  -  2020年02月   

• Mechanism of mycobacteria specific IL-17A production of BCG infected lung-derived TCRgammadelta T cells

  梅村 正幸, 飯村 澪, 藏根 友美, 高江洲 義一, 松崎 吾朗

  第48回日本免疫学会学術集会  2019年12月  -  2019年12月   

• 結核菌が産生するエフェクター分子の作用機序の解明とそれに基づく宿主免疫増強型の結核治療法の開発

  高江洲 義一, 藏根 友美, 澤田 和子, 梅村 正幸, 松崎 吾朗

  第42回日本分子生物学会年会  2019年12月  -  2019年12月   

• 結核菌エフェクタータンパク質による IL-1β産生阻害の分子機序

  高江洲 義一, 藏根 友美, 澤田 和子, 梅村 正幸, 松崎 吾朗

  第60回日本熱帯医学会大会  2019年11月  -  2019年11月   

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科研費獲得情報 【 表示 ／ 非表示 】

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• 結核菌によるミトコンドリア障害と免疫抑制の分子基盤と治療への応用

  基盤研究(B)

  課題番号: 20H03487

  研究期間: 2020年04月  -  2023年03月 

  代表者: 松崎 吾朗, 松永 哲郎, 松本 壮吉, 高江洲 義一, 梅村 正幸 

  直接経費: 13,500,000（円）  間接経費: 17,550,000（円）  金額合計: 4,050,000（円）

• 結核菌によるミトコンドリア障害と免疫抑制の分子基盤と治療への応用

  基盤研究(B)

  課題番号: 20H03487

  研究期間: 2020年04月  -  2023年03月 

  代表者: 松崎 吾朗, 松永 哲郎, 松本 壮吉, 高江洲 義一, 梅村 正幸 

  直接経費: 13,500,000（円）  間接経費: 17,550,000（円）  金額合計: 4,050,000（円）

• 結核菌感染におけるTAB3の役割

  基盤研究(C)

  課題番号: 18K07179

  研究期間: 2018年04月  -  2021年03月 

  代表者: 高江洲　義一  研究分担者: 松﨑　吾朗、梅村　正幸

  直接経費: 3,400,000（円）  間接経費: 1,020,000（円）  金額合計: 4,420,000（円）

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  結核菌が産生するプロテインホスファターゼによるTAB3の機能阻害の意義およびその分子メカニズムを明らかにする。

• 結核菌感染におけるTAB3の役割

  基盤研究(C)

  課題番号: 18K07179

  研究期間: 2018年04月  -  2021年03月 

  代表者: 高江洲 義一, 松崎 吾朗, 梅村 正幸 

  直接経費: 3,400,000（円）  間接経費: 4,420,000（円）  金額合計: 1,020,000（円）

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  結核菌による宿主免疫の回避機序を分子レベルで明らかにするため、結核菌が産生するエフェクタータンパク質Aに着目してその作用機序の解明に取り組んだ。まず、このタンパク質の宿主側標的分子を同定するために、Aをbaitとしたyeast two-hybrid screeningを行い会合分子を探索した。その結果、Aの新規結合分子として既知のミトコンドリア局在タンパク質を分離した（以後、この分子をEssential Regulator of Inflammation in Mitochondria, ERIMと呼ぶ）。自然免疫応答の制御におけるERIMの役割を明らかにするために、CRISPR/Cas9法を用いてERIM遺伝子を破壊したJ774.1マウスマクロファージ細胞株を２クローン樹立し、これらの細胞におけるIL-1bの産生をELISA法で調べたところ、ERIMはLPS + ATPおよびLPS + Nigericinで誘導されるIL-1bの産生に必須であることが明らかとなった。そこで、IL-1bの遺伝子発現をRT-qPCR法で調べた結果、LPS刺激で誘導されるIL-1bの発現量は、ERIM欠損細胞においてもJ774.1元株と同程度であった。以上のことから、ERIMはIL-1b産生制御において、転写因子NF-kBの活性化を誘導する”Priming”の経路には関与せず、NLRP3インフラマソームの活性化を誘導する”Activation”の経路で必須の役割を果たすことが示唆された。一方で、LPS + Poly dA:dT刺激を与えた場合は、ERIM欠損細胞においても元株と同レベルのIL-1b産生が認められたため、ERIMはAIM2インフラマソームの活性化には関与しないと結論づけた。

• 結核菌感染におけるTAB3の役割

  基盤研究(C)

  課題番号: 18K07179

  研究期間: 2018年04月  -  2021年03月 

  代表者: 高江洲 義一, 松崎 吾朗, 梅村 正幸 

  直接経費: 3,400,000（円）  間接経費: 4,420,000（円）  金額合計: 1,020,000（円）

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  結核菌による宿主免疫の回避機序を分子レベルで明らかにするため、結核菌が産生するエフェクタータンパク質Aに着目してその作用機序の解明に取り組んだ。まず、このタンパク質の宿主側標的分子を同定するために、Aをbaitとしたyeast two-hybrid screeningを行い会合分子を探索した。その結果、Aの新規結合分子として既知のミトコンドリア局在タンパク質を分離した（以後、この分子をEssential Regulator of Inflammation in Mitochondria, ERIMと呼ぶ）。自然免疫応答の制御におけるERIMの役割を明らかにするために、CRISPR/Cas9法を用いてERIM遺伝子を破壊したJ774.1マウスマクロファージ細胞株を２クローン樹立し、これらの細胞におけるIL-1bの産生をELISA法で調べたところ、ERIMはLPS + ATPおよびLPS + Nigericinで誘導されるIL-1bの産生に必須であることが明らかとなった。そこで、IL-1bの遺伝子発現をRT-qPCR法で調べた結果、LPS刺激で誘導されるIL-1bの発現量は、ERIM欠損細胞においてもJ774.1元株と同程度であった。以上のことから、ERIMはIL-1b産生制御において、転写因子NF-kBの活性化を誘導する”Priming”の経路には関与せず、NLRP3インフラマソームの活性化を誘導する”Activation”の経路で必須の役割を果たすことが示唆された。一方で、LPS + Poly dA:dT刺激を与えた場合は、ERIM欠損細胞においても元株と同レベルのIL-1b産生が認められたため、ERIMはAIM2インフラマソームの活性化には関与しないと結論づけた。

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SDGs 【 表示 ／ 非表示 】

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担当授業科目（学内） 【 表示 ／ 非表示 】

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学外の社会活動（高大・地域連携等） 【 表示 ／ 非表示 】

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• 第46回沖縄青少年科学作品展

  沖縄電力株式会社  チャレンジ実験・科学教室 

  2024年02月

  　

  　

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  科学体験を通じて科学技術への興味・関心を引き出す次世代人材育成事業。担当教員のブースでは、ブロッコリーからDNAを抽出する実験を参加者が実際に行った。

  

• 琉大カガク院

  地域連携推進機構  第一段階教育プログラム 

  2023年12月

  　

  　

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  地域連携推進機構が主催する科学人材育成プログラム「琉大カガク院」の受講生（県内高校生10名）を対象とした講義「ゲノム編集の時代がやってきた！」を行った。

  

• 令和5年度子ども科学技術人材育成事業

  一般財団法人沖縄県公衆衛生協会  サイエンステックフェス in 宮古 

  2023年11月

  　

  　

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  科学体験を通じて科学技術への興味・関心を引き出す次世代人材育成事業。担当教員のブースでは、ブロッコリーからDNAを抽出する実験を参加者が実際に行った。

  

• 令和5年度子ども科学技術人材育成事業

  一般財団法人沖縄県公衆衛生協会  サイエンステックフェス in 那覇 

  2023年11月

  　

  　

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  科学体験を通じて科学技術への興味・関心を引き出す次世代人材育成事業。担当教員のブースでは、ブロッコリーからDNAを抽出する実験や顕微鏡を用いたタマネギの細胞の観察を参加者が実際に行った。

  

• 令和5年度子ども科学技術人材育成事業

  一般財団法人沖縄県公衆衛生協会  ハイレベル型体験プログラム『サイエンステックルーム2022』 

  2023年10月

  　

  　

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  体験型学習を通じて科学への興味を促し、科学技術を担う次世代人材の育成に繋げることを目的とした沖縄県委託事業。制限酵素を用いたDNAの消化実験を体験し、ゲノム編集の応用にまつわる問題について全員でディスカッションを行った。

  

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