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• A familial case of extramammary Paget disease: Analysis of whole-exome sequencing

  Takuya Maeda, Teruki Yanagi, Shinya Kitamura, Hiroshi Nishihara, Yusuke Ono, Yusuke Mizukami, Shinya Tanaka, Hideyuki Ujiie

  EJC Skin Cancer     2024年03月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（その他学術会議資料等）

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• The efficacy of eribulin mesylate for patients with cutaneous angiosarcoma previously treated with taxane: a multicentre prospective observational study

  Fujisawa, Y; Fujimura, T; Matsushita, S; Yamamoto, Y; Uchi, H; Otsuka, A; Funakoshi, T; Miyagi, T; Hata, H; Gosho, M; Kambayashi, Y; Aoki, M; Yanagi, T; Ohira, A; Nakamura, Y; Maeda, T; Yoshino, K

  BRITISH JOURNAL OF DERMATOLOGY ( British Journal of Dermatology )  183 ( 5 ) 831 - 839   2020年11月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  Background: Taxanes are the current first-line treatment for advanced cutaneous angiosarcoma (CAS) for patients who are considered difficult to treat with doxorubicin owing to advanced age or comorbidity. However, no effective second-line therapy for such patients has been established. Methods: We designed a single-arm prospective observational study of eribulin mesylate (ERB) administered at a dose of 1·4 mg m−2 on days 1 and 8 in a 21-day cycle. Patients with advanced CAS who were previously treated with a taxane and were scheduled to begin ERB treatment were enrolled. The primary endpoint was overall survival (OS) and the secondary endpoints were response rate (RR), progression-free survival (PFS) and toxicity assessment. Results: We enrolled a total of 25 patients. The median OS and PFS were 8·6 months and 3·0 months, respectively. The best overall RR was 20% (five of 25). In total, 16 grade 3/4 severe adverse events (SAEs) occurred; however, all patients recovered. Patients who achieved partial response or stable disease as best response had longer OS than those with progressive disease (median OS not reached and 3·3 months, respectively; P < 0·001). Patients who did not experience SAEs showed longer OS than those who did (median OS 18·8 months and 7·5 months, respectively; P < 0·05). Patients with distant metastasis had shorter median OS than those with locoregional disease, but without statistically significant difference. Conclusions: ERB showed a promising RR and is a potential candidate for second-line treatment for patients with CAS, after treatment with taxanes. However, owing to the occurrence of SAEs in over half of the participants, caution should be exercised regarding ERB use in elderly patients. What is already known about this topic?. Taxanes are the current first-line treatment for patients with advanced cutaneous angiosarcoma (CAS) who are considered difficult to treat with doxorubicin owing to advanced age or comorbidity. No effective therapy for taxane-resistant CAS has been established thus far. Eribulin suppresses microtubule polymerization and elicits an antitumour effect similar to that of taxanes. What does this study add?. In our single-arm prospective observational study to evaluate the efficacy of eribulin for treating patients with advanced CAS who previously received taxanes, the median overall survival and progression-free survival were 8·6 and 3·0 months, respectively. Response rates at weeks 7, 13 and 25 were 20%, 17% and 14%, respectively. Although 16 grade 3/4 severe adverse events occurred, all patients recovered. Eribulin showed a promising response rate and is a potential candidate for second-line treatment in CAS after taxane treatment. Linked Comment: Smrke and Benson. Br J Dermatol 2020; 183:797–798.

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• Ultrasonographic features of myxoid neurofibroma: Report of a case on the abdomen

  Akihiro Orita, Shinya Kitamura, Takuya Maeda, Ai Shimizu, Teruki Yanagi

  The Journal of Dermatology ( Journal of Dermatology )  48 ( 1 ) e9-e10 - E10   2020年10月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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• Demographic and clinical characteristics of extramammary Paget's disease patients in Japan from 2000 to 2019

  F.M. Ghazawi, N. Iga, R. Tanaka, Y. Fujisawa, K. Yoshino, C. Yamashita, Y. Yamamoto, T. Fujimura, T. Yanagi, H. Hata, S. Matsushita, M. Le, S.F. Roy, F. Lagacé, Y. Ishida, K. Kabashima, A. Otsuka

  Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology ( Wiley )  35 ( 2 ) E133 - E135   2020年09月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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• Loss of dynamin-related protein 1 (Drp1) does not affect epidermal development or UVB-induced apoptosis but does accelerate UVB-induced carcinogenesis

  Teruki Yanagi, Shinya Kitamura, Keisuke Imafuku, Asuka Suto, Takuya Maeda, Shinya Tanaka, Hiromi Sesaki, Riichiro Abe, Hiroshi Shimizu

  Journal of Dermatological Science ( Elsevier {BV} )  99 ( 2 ) 109 - 118   2020年08月 [ 査読有り ]

  掲載種別: 研究論文（学術雑誌）

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  BACKGROUND: Mitochondrial morphology is controlled by fission and fusion. Dynamin-related protein 1 (Drp1, dynamin-1-like protein (Dnml1)) regulates mitochondrial fission, which is associated with cell division and apoptosis. We previously reported that DRP1 is indispensable for cell growth in cutaneous squamous cell carcinoma. However, little is known about Drp1 in normal epidermis/keratinocytes. OBJECTIVES: We investigated the function of Drp1 in normal epidermis/keratinocytes. METHODS: Epidermis-specific Drp1 knockout (EKO) mice were analyzed. RESULTS: Epidermal development in the EKO mice were indistinguishable from those in the wild-type (WT) mice. Ultrastructural analysis and immunohistochemistry revealed that the mitochondria of keratinocytes in the EKO mice were neither elongated nor constricted. Drp1 knockdown did not diminish the cell growth of normal human keratinocytes. Both in vivo and in vitro, UVB-induced apoptosis in the EKO epidermis and keratinocytes did not differ from that in the WT mice. In chronic UVB-irradiation, the loss of Drp1 sensitized the epidermis to the development of skin tumors. Clinically, DRP1 is expressed more highly in sun-exposed skin than in non-exposed skin in individuals under age 40, but not in those over age 60. CONCLUSION: EKO mice demonstrate that Drp1 is dispensable for the development and apoptosis of the epidermis. Drp1 plays critical roles in malignant tumors; thus, the molecular machinery of mitochondrial dynamics involving Drp1 could be a novel therapeutic target for malignant keratinocytic lesions. On the other hand, the anti-tumorigenic role of Drp1 in chronic UVB-induced carcinogenesis need to be further investigated.

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MISC（その他業績・査読無し論文等） 【 表示 ／ 非表示 】

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• 扁平上皮癌におけるTripartite motif‐containing protein 29(TRIM29)の検討

  柳輝希, 秦洋郎, 北村真也, 清水宏, 柳紘子, 本間明宏, 渡部昌, 畠山鎮次

  日本皮膚科学会雑誌 ( (公社)日本皮膚科学会 )  129 ( 5 ) 1170 - 1170   2019年05月

   

  J-GLOBAL

• 扁平上皮におけるTripartite motif‐containing protein 29(TRIM29)の機能解析

  柳輝希, 秦洋郎, 北村真也, 今福恵輔, 清水宏, 柳紘子, 本間明宏, 渡部昌, 畠山鎮次

  日本皮膚科学会雑誌 ( (公社)日本皮膚科学会 )  129 ( 1 ) 45 - 45   2019年01月

   

  DOI J-GLOBAL

• 悪性黒色腫の骨転移に対してデノスマブが有効であった1例

  秦 洋郎, 前田 拓哉, 今福 恵輔, 北村 真也, 柳 輝希, 藤村 卓, 清水 宏

  日本臨床皮膚科医会雑誌 ( 日本臨床皮膚科医会 )  35 ( 2 ) 388 - 388   2018年04月

   

• 単回使用陰圧治療システムが有効であった壊疽性膿皮症の2例

  山口 泰之, 柳 輝希, 佐藤 一正, 葭本 倫大, 平田 悠, 氏家 韻欣, 西村 真智子, 夏賀 健, 清水 宏, 椎谷 千尋, 月永 一郎, 松村 哲理

  日本皮膚科学会雑誌 ( (公社)日本皮膚科学会 )  127 ( 9 ) 2118 - 2118   2017年08月

   

• 汗疹・汗疱様皮疹を呈したPeripheral T cell lymphoma、not otherwise specifiedの1例

  堀田 萌子, 柳 輝希, 須貝 達朗, 中里 信一, 泉 健太郎, 秦 洋郎, 清水 宏, 岡田 耕平, 後藤 秀樹, 松野 吉宏

  日本皮膚科学会雑誌 ( (公社)日本皮膚科学会 )  127 ( 9 ) 2122 - 2122   2017年08月

   

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科研費獲得情報 【 表示 ／ 非表示 】

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• 薬剤スクリーニングによる血管肉腫に対する新規治療法の探索と治療効果の検証

  基盤研究(C)

  課題番号: 23K07757

  研究期間: 2023年04月  -  2026年03月 

  代表者: 中村 秀樹, 柳 輝希, 氏家 英之 

  直接経費: 3,600,000（円）  間接経費: 4,680,000（円）  金額合計: 1,080,000（円）

• 異種移植モデルを用いた乳房外パジェット病に対する新規治療法の開発

  基盤研究(C)

  課題番号: 22K08397

  研究期間: 2022年04月  -  2025年03月 

  代表者: 柳 輝希, 西原 広史, 北村 真也 

  直接経費: 3,300,000（円）  間接経費: 4,290,000（円）  金額合計: 990,000（円）

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  患者由来異種移植乳房外パジェット病モデル（EMPD-PDX-H1）を用いて、複数の既存薬剤による治療を実施中である。マウスとしては免疫不全マウスNOD-SCIDマウスを使用した。また、トラスツズマブ・ドセタキセルなどのいくつかの抗がん剤に対する耐性モデルの作製し、その耐性機構を解析中である。薬剤耐性モデルの作製方法としては、少量の薬剤を全身投与し、腫瘍が縮小してきた場合にはその投与を中断し、再増大が認められたのち投与を再開するという方法を繰り返す方法で樹立した。薬剤感受性腫瘍および耐性獲得腫瘍における遺伝子変異の差、遺伝子発現の差を解析中である。遺伝子変異については発癌機構に関わる重要な遺伝子400程度について次世代シークエンスの方法で解析中である。また、遺伝子発現については、RNA-seqにて解析する予定である。これらの方法で、差のあった遺伝子について、免疫染色・免疫ブロット法、定量的PCR法を用いて、その分子のRNAおよび蛋白レベルでの発現の変化を検討する。また、耐性獲得腫瘍に対する治療実験を実施し、有効な治療薬（既存薬剤）を複数個見出している。今後、耐性モデルにおける変異検索・発現解析結果を、臨床検体における変異データと照合し臨床における応用の可能性を検討する予定である。また、乳房外パジェット病細胞株を樹立するために、いくつかの基盤・培地などを使用して、二次元培養細胞の樹立を目指している。

• 加齢に着目した皮膚の免疫自己寛容破綻機序の解明

  基盤研究(B)

  課題番号: 21H02938

  研究期間: 2021年04月  -  2024年03月 

  代表者: 氏家 英之, 柳 輝希, 泉 健太郎, 夏賀 健, 岩田 浩明 

  直接経費: 13,300,000（円）  間接経費: 17,290,000（円）  金額合計: 3,990,000（円）

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  免疫系の老化、すなわち免疫老化によって自己免疫疾患のリスクが増加することが知られているが、詳細な機序の大部分は不明である。水疱性類天疱瘡（BP）は表皮基底膜部に存在するBP180やBP230に対する自己抗体によって生じる自己免疫性水疱症で、高齢者に好発する。我々は最近、一部の高齢マウスは表皮基底膜部に対する自己抗体を自然産生していることを発見した。本研究の目的は、BPをモデル疾患として“加齢に伴う免疫自己寛容の破綻機序を解明する”ことである。 本年度は、若年マウスや高齢マウスの表皮基底膜部に沈着するIgM自己抗体の反応強度の数値化を行った。若年マウスに比べ高齢マウスでは有意に反応強度が高かった。高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原を同定するため、COL7のウエスタンブロットを行ったが、若年マウスや陰性コントロールでも反応が見られてしまい、はっきりとした結果が得られなかった。そこで、皮膚に沈着するIgM自己抗体とBP180あるいはCOL7を二重染色し調解像度顕微鏡で確認したところ、IgM自己抗体は主にCOL7と共局在していることが明らかとなった。 薬剤投与により高齢マウスに病原性自己抗体を誘導できるかどうかを、近年BPの発症誘因として注目されているDPP-4阻害薬と抗PD-1抗体に着目して検討した。高齢マウスにDPP-4阻害薬(n=7)と抗PD-1抗体(n=5)を薬剤を4か月間投与したが、コントロールマウスと比較して明らかな自己抗体の誘導は見られなかった。

• ７型コラーゲン消失有棘細胞癌の遠隔転移機構：網羅的ゲノム編集を用いた解析

  基盤研究(C)

  課題番号: 19K08764

  研究期間: 2019年04月  -  2022年03月 

  代表者: 中村 秀樹, 西江 渉, 柳 輝希 

  直接経費: 3,300,000（円）  間接経費: 4,290,000（円）  金額合計: 990,000（円）

• ７型コラーゲン消失有棘細胞癌の遠隔転移機構：網羅的ゲノム編集を用いた解析

  基盤研究(C)

  課題番号: 19K08764

  研究期間: 2019年04月  -  2022年03月 

  代表者: 中村 秀樹, 西江 渉, 柳 輝希, 泉 健太郎 

  直接経費: 3,300,000（円）  間接経費: 4,290,000（円）  金額合計: 990,000（円）

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  本研究は、VII型コラーゲン（COL7）遺伝子の変異で生じる栄養型表皮水疱症（DEB）患者に発生する有棘細胞癌（SCC）の遠隔転移機構を解明することを目的としている。網羅的ゲノム編集を行なったDEB患者モデルの表皮細胞はマウスの皮下に移入しても遠隔転移を生じなかったが、DEB患者モデルの皮下腫瘍は通常の表皮細胞で生じる皮下腫瘍よりも全体の構築が不整で、周囲に線維化や血管増生が見られた。この結果から、DEB患者モデルの皮下腫瘍は基底膜構築異常を介した周囲の組織環境変化を引き起こすことが示唆され、これらの変化がDEB患者におけるSCCの遠隔転移メカニズムの一因である可能性がある。

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