科研費獲得情報 - 益崎　裕章

肥満後の急激な減量に伴う食嗜好性変容の脳内分子メカニズム

基盤研究(C)

課題番号: 18K11079

研究期間: 2018年04月  -  2021年03月 

代表者: 岡本 士毅, 益崎 裕章 

直接経費: 3,400,000（円）  間接経費: 4,420,000（円）  金額合計: 1,020,000（円）

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無理な減量後は偏食・摂食行動異常を伴い、リバウンドを起こし易い事が知られているが、詳細な脳内分子メカニズムは不明である。本研究では食嗜好性変化に注目し、視床下部における体重変動時期ごとに摂食行動異常制御メカニズムを解析した。肥満後減量マウスは、炭水化物に加え脂肪摂取量も上昇し、総カロリー摂取量が上昇した。減量マウス室傍核では複数種のイオンチャネルとニューロペプチド受容体に加え脂肪酸代謝遺伝子群の発現も増加したが、アラキドン酸代謝遺伝子は強く抑制されていた。これら肥満記憶候補遺伝子群をコードするウィルスベクターを用いた発現改変後の摂食行動解析を行い、制御機構について詳細に検討している。

肥満後の急激な減量に伴う食嗜好性変容の脳内分子メカニズム

基盤研究(C)

課題番号: 18K11079

研究期間: 2018年04月  -  2021年03月 

代表者: 岡本 士毅, 益崎 裕章 

直接経費: 3,400,000（円）  間接経費: 4,420,000（円）  金額合計: 1,020,000（円）

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無理な減量後は偏食・摂食行動異常を伴い、リバウンドを起こし易い事が知られているが、詳細な脳内分子メカニズムは不明である。本研究では食嗜好性変化に注目し、視床下部における体重変動時期ごとに摂食行動異常制御メカニズムを解析した。肥満後減量マウスは、炭水化物に加え脂肪摂取量も上昇し、総カロリー摂取量が上昇した。減量マウス室傍核では複数種のイオンチャネルとニューロペプチド受容体に加え脂肪酸代謝遺伝子群の発現も増加したが、アラキドン酸代謝遺伝子は強く抑制されていた。これら肥満記憶候補遺伝子群をコードするウィルスベクターを用いた発現改変後の摂食行動解析を行い、制御機構について詳細に検討している。

潜伏感染ウイルスが関与するリンパ系腫瘍の発症と進展におけるHLAの意義の解明

基盤研究(C)

課題番号: 17K09934

研究期間: 2017年04月  -  2023年03月 

代表者: 森島 聡子, 益崎 裕章, 玉城 啓太 

直接経費: 3,500,000（円）  間接経費: 4,550,000（円）  金額合計: 1,050,000（円）

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本研究は、乳児期に感染したHTLV-I (ヒトT細胞白血病ウイルス)が原因で発症する成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）や成人の大部分が潜伏感染しているEpstein-Barr ウイルスが関与する悪性リンパ腫など潜伏感染ウイルスが関連するリンパ系腫瘍の発症や進展において、免疫を司る重要な分子であるヒト組織適合性抗原（HLA）の意義を解明することを目的としている。これまで主に、ATLの発症に特定のHLAが関与するのか、またATL細胞にどのようなHLAの遺伝子異常が生じるかを検討した。 ATLの患者とHTLV-Iキャリアを前向きに登録し、HLAタイピングを行った。ATL患者でHTLV-Iキャリアに比べて頻度の高いHLAアレルが認められ、キャリアからATLの発症に特定のHLAが関与している可能性が示唆された。現在検体数を増やし、HTLV-1プロウイルス量及び臨床データを集積してHLAアレルとの関連を解析中である。 ATL細胞に生じるHLA遺伝子の異常を解析するため、ATL急性型と慢性型の症例の末梢血よりATL細胞と正常細胞の各分画よりDNAを抽出し、long-range PCR法によるHLA遺伝子全領域の変異解析を行った。急性型ATLでは高率にHLA遺伝子のloss of heterozygosity (LOH) もしくは非同義置換・挿入/欠失などタンパク質の構造に影響を及ぼしてHLAの発現を低下させる可能性を示唆する変異の存在を認め、ATLでは病勢の進行に伴い免疫から回避するHLA遺伝子異常を獲得していることが示唆された。本研究成果を英文論文として報告した。

潜伏感染ウイルスが関与するリンパ系腫瘍の発症と進展におけるHLAの意義の解明

基盤研究(C)

課題番号: 17K09934

研究期間: 2017年04月  -  2023年03月 

代表者: 森島 聡子, 益崎 裕章, 玉城 啓太 

直接経費: 3,500,000（円）  間接経費: 4,550,000（円）  金額合計: 1,050,000（円）

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本研究は、乳児期に感染したHTLV-I (ヒトT細胞白血病ウイルス)が原因で発症する成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）や成人の大部分が潜伏感染しているEpstein-Barr ウイルスが関与する悪性リンパ腫など潜伏感染ウイルスが関連するリンパ系腫瘍の発症や進展において、免疫を司る重要な分子であるヒト組織適合性抗原（HLA）の意義を解明することを目的としている。これまで主に、ATLの発症に特定のHLAが関与するのか、またATL細胞にどのようなHLAの遺伝子異常が生じるかを検討した。 ATLの患者とHTLV-Iキャリアを前向きに登録し、HLAタイピングを行った。ATL患者でHTLV-Iキャリアに比べて頻度の高いHLAアレルが認められ、キャリアからATLの発症に特定のHLAが関与している可能性が示唆された。現在検体数を増やし、HTLV-1プロウイルス量及び臨床データを集積してHLAアレルとの関連を解析中である。 ATL細胞に生じるHLA遺伝子の異常を解析するため、ATL急性型と慢性型の症例の末梢血よりATL細胞と正常細胞の各分画よりDNAを抽出し、long-range PCR法によるHLA遺伝子全領域の変異解析を行った。急性型ATLでは高率にHLA遺伝子のloss of heterozygosity (LOH) もしくは非同義置換・挿入/欠失などタンパク質の構造に影響を及ぼしてHLAの発現を低下させる可能性を示唆する変異の存在を認め、ATLでは病勢の進行に伴い免疫から回避するHLA遺伝子異常を獲得していることが示唆された。本研究成果を英文論文として報告した。

潜伏感染ウイルスが関与するリンパ系腫瘍の発症と進展におけるHLAの意義の解明

基盤研究(C)

課題番号: 17K09934

研究期間: 2017年04月  -  2023年03月 

代表者: 森島 聡子, 益崎 裕章, 玉城 啓太 

直接経費: 3,500,000（円）  間接経費: 4,550,000（円）  金額合計: 1,050,000（円）

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本研究は、乳児期に感染したHTLV-I (ヒトT細胞白血病ウイルス)が原因で発症する成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）や成人の大部分が潜伏感染しているEpstein-Barr ウイルスが関与する悪性リンパ腫など潜伏感染ウイルスが関連するリンパ系腫瘍の発症や進展において、免疫を司る重要な分子であるヒト組織適合性抗原（HLA）の意義を解明することを目的としている。これまで主に、ATLの発症に特定のHLAが関与するのか、またATL細胞にどのようなHLAの遺伝子異常が生じるかを検討した。 ATLの患者とHTLV-Iキャリアを前向きに登録し、HLAタイピングを行った。ATL患者でHTLV-Iキャリアに比べて頻度の高いHLAアレルが認められ、キャリアからATLの発症に特定のHLAが関与している可能性が示唆された。現在検体数を増やし、HTLV-1プロウイルス量及び臨床データを集積してHLAアレルとの関連を解析中である。 ATL細胞に生じるHLA遺伝子の異常を解析するため、ATL急性型と慢性型の症例の末梢血よりATL細胞と正常細胞の各分画よりDNAを抽出し、long-range PCR法によるHLA遺伝子全領域の変異解析を行った。急性型ATLでは高率にHLA遺伝子のloss of heterozygosity (LOH) もしくは非同義置換・挿入/欠失などタンパク質の構造に影響を及ぼしてHLAの発現を低下させる可能性を示唆する変異の存在を認め、ATLでは病勢の進行に伴い免疫から回避するHLA遺伝子異常を獲得していることが示唆された。本研究成果を英文論文として報告した。

動物脂肪依存の脳内分子機構と米ぬか由来機能成分γオリザノールの治療的意義の解明

基盤研究(C)

課題番号: 17K09839

研究期間: 2017年04月  -  2020年03月 

代表者: 益崎　裕章  研究分担者: 高山 千利 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60197217) 筒井 正人 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70309962)

直接経費: 3,500,000（円）  間接経費: 1,050,000（円）  金額合計: 4,550,000（円）

動物脂肪依存の脳内分子機構と米ぬか由来機能成分γオリザノールの治療的意義の解明

基盤研究(C)

課題番号: 17K09839

研究期間: 2017年04月  -  2019年03月 

代表者: 益崎 裕章, 高山 千利, 筒井 正人 

直接経費: 3,500,000（円）  間接経費: 4,550,000（円）  金額合計: 1,050,000（円）

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玄米機能成分、γ-オリザノールによるゲノム修飾作用の分子機序を解析した結果、γ-オリザノールがエピゲノム制御酵素である1型DNAメチルトランスフェラーゼの競合的阻害効果を有し、動物性脂肪食の長期間摂取によって亢進する脳内報酬系神経核（線条体）の２型ドパミン受容体遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化を有意に減少させ、動物性脂肪に対する嗜好性を軽減する行動変容をもたらす効果を分子レベルで明らかにした。この効果は骨髄異形成症候群に対して臨床応用されているDNAメチル基転移酵素阻害剤5-aza-デシタビンの効果に匹敵するものであり、γ-オリザノールによる脳内報酬系のゲノム修飾作用が明らかになった。

動物脂肪依存の脳内分子機構と米ぬか由来機能成分γオリザノールの治療的意義の解明

基盤研究(C)

課題番号: 17K09839

研究期間: 2017年04月  -  2019年03月 

代表者: 益崎 裕章, 高山 千利, 筒井 正人 

直接経費: 3,500,000（円）  間接経費: 4,550,000（円）  金額合計: 1,050,000（円）

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玄米機能成分、γ-オリザノールによるゲノム修飾作用の分子機序を解析した結果、γ-オリザノールがエピゲノム制御酵素である1型DNAメチルトランスフェラーゼの競合的阻害効果を有し、動物性脂肪食の長期間摂取によって亢進する脳内報酬系神経核（線条体）の２型ドパミン受容体遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化を有意に減少させ、動物性脂肪に対する嗜好性を軽減する行動変容をもたらす効果を分子レベルで明らかにした。この効果は骨髄異形成症候群に対して臨床応用されているDNAメチル基転移酵素阻害剤5-aza-デシタビンの効果に匹敵するものであり、γ-オリザノールによる脳内報酬系のゲノム修飾作用が明らかになった。

動物脂肪依存の脳内分子機構と米ぬか由来機能成分γオリザノールの治療的意義の解明

基盤研究(C)

課題番号: 17K09839

研究期間: 2017年04月  -  2019年03月 

代表者: 益崎 裕章, 高山 千利, 筒井 正人 

直接経費: 3,500,000（円）  間接経費: 4,550,000（円）  金額合計: 1,050,000（円）

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玄米機能成分、γ-オリザノールによるゲノム修飾作用の分子機序を解析した結果、γ-オリザノールがエピゲノム制御酵素である1型DNAメチルトランスフェラーゼの競合的阻害効果を有し、動物性脂肪食の長期間摂取によって亢進する脳内報酬系神経核（線条体）の２型ドパミン受容体遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化を有意に減少させ、動物性脂肪に対する嗜好性を軽減する行動変容をもたらす効果を分子レベルで明らかにした。この効果は骨髄異形成症候群に対して臨床応用されているDNAメチル基転移酵素阻害剤5-aza-デシタビンの効果に匹敵するものであり、γ-オリザノールによる脳内報酬系のゲノム修飾作用が明らかになった。

抗体医薬リツキシマブ投与によるインフュージョンリアクション発症メカニズムの解明

基盤研究(C)

課題番号: 16K08374

研究期間: 2016年04月  -  2019年03月 

代表者: 中村 克徳, 益崎 裕章, 安藤 雄一, 松永 民秀, 飯田 真介, 莚田 泰成 

直接経費: 3,800,000（円）  間接経費: 4,940,000（円）  金額合計: 1,140,000（円）

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インフュージョンリアクションは、抗体医薬投与直後に発現する副作用であり、その予測は非常に重要になってきている。本研究では、リツキシマブ投与直後に副作用を発現した患者の遺伝子多型を解析することによりインフュージョンリアクションリスク因子を明らかにした。【意義】FcRn 遺伝的多型の影響などのリスク因子を明らかにしたことで、リツキシマブ誘発性インフュージョンリアクションの予防および有効性の個人差を考慮した最適な使用が可能となることが期待される。【重要性等】リツキシマブによる本研究を抗体医薬に一般化し、抗体医薬を最初にヒトへ投与する臨床試験前に行う「前臨床試験」に応用可能であることが期待される。

抗体医薬リツキシマブ投与によるインフュージョンリアクション発症メカニズムの解明

基盤研究(C)

課題番号: 16K08374

研究期間: 2016年04月  -  2019年03月 

代表者: 中村 克徳, 益崎 裕章, 安藤 雄一, 松永 民秀, 飯田 真介, 莚田 泰成 

直接経費: 3,800,000（円）  間接経費: 4,940,000（円）  金額合計: 1,140,000（円）

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インフュージョンリアクションは、抗体医薬投与直後に発現する副作用であり、その予測は非常に重要になってきている。本研究では、リツキシマブ投与直後に副作用を発現した患者の遺伝子多型を解析することによりインフュージョンリアクションリスク因子を明らかにした。【意義】FcRn 遺伝的多型の影響などのリスク因子を明らかにしたことで、リツキシマブ誘発性インフュージョンリアクションの予防および有効性の個人差を考慮した最適な使用が可能となることが期待される。【重要性等】リツキシマブによる本研究を抗体医薬に一般化し、抗体医薬を最初にヒトへ投与する臨床試験前に行う「前臨床試験」に応用可能であることが期待される。

抗体医薬リツキシマブ投与によるインフュージョンリアクション発症メカニズムの解明

基盤研究(C)

課題番号: 16K08374

研究期間: 2016年04月  -  2019年03月 

代表者: 中村 克徳, 益崎 裕章, 安藤 雄一, 松永 民秀, 飯田 真介, 莚田 泰成 

直接経費: 3,800,000（円）  間接経費: 4,940,000（円）  金額合計: 1,140,000（円）

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インフュージョンリアクションは、抗体医薬投与直後に発現する副作用であり、その予測は非常に重要になってきている。本研究では、リツキシマブ投与直後に副作用を発現した患者の遺伝子多型を解析することによりインフュージョンリアクションリスク因子を明らかにした。【意義】FcRn 遺伝的多型の影響などのリスク因子を明らかにしたことで、リツキシマブ誘発性インフュージョンリアクションの予防および有効性の個人差を考慮した最適な使用が可能となることが期待される。【重要性等】リツキシマブによる本研究を抗体医薬に一般化し、抗体医薬を最初にヒトへ投与する臨床試験前に行う「前臨床試験」に応用可能であることが期待される。

胎生期低栄養が小胞体ストレス応答を介して成人期の脂肪蓄積リスクとなる機序の解析

基盤研究(B)

課題番号: 15H04882

研究期間: 2015年04月  -  2018年03月 

代表者: 伊東 宏晃, 谷口 千津子, 鈴木 一有, 宮本 恵宏, 小川 佳宏, 土屋 賢治, 益崎 裕章, 宇田川 潤 

直接経費: 13,600,000（円）  間接経費: 17,680,000（円）  金額合計: 4,080,000（円）

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マウスを用いて、母獣の摂餌制限による体制低栄養環境により、成獣期に肝脂肪変性が著しく増悪する動物モデルを確立した。この動物生デルを用いて、胎生期の低栄養環境は、肝細胞に小胞体ストレスを惹起しておりたたみ不良タンパク質を蓄積し、肝臓マクロファージ浸潤による慢性炎症ならびに脂肪蓄積の増悪を来すことを明らかにした。さらに、小胞体ストレスを緩和するシャペロンを傾向投与しておりたたみ不良タンパク質の蓄積を軽減することで、肝臓の慢性炎症ならびに脂肪蓄積は劇的に改善することを示し、新たな先制医療の開発の可能性を明らかにした。

胎生期低栄養が小胞体ストレス応答を介して成人期の脂肪蓄積リスクとなる機序の解析

基盤研究(B)

課題番号: 15H04882

研究期間: 2015年04月  -  2018年03月 

代表者: 伊東 宏晃, 谷口 千津子, 鈴木 一有, 宮本 恵宏, 小川 佳宏, 土屋 賢治, 益崎 裕章, 宇田川 潤 

直接経費: 13,600,000（円）  間接経費: 17,680,000（円）  金額合計: 4,080,000（円）

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マウスを用いて、母獣の摂餌制限による体制低栄養環境により、成獣期に肝脂肪変性が著しく増悪する動物モデルを確立した。この動物生デルを用いて、胎生期の低栄養環境は、肝細胞に小胞体ストレスを惹起しておりたたみ不良タンパク質を蓄積し、肝臓マクロファージ浸潤による慢性炎症ならびに脂肪蓄積の増悪を来すことを明らかにした。さらに、小胞体ストレスを緩和するシャペロンを傾向投与しておりたたみ不良タンパク質の蓄積を軽減することで、肝臓の慢性炎症ならびに脂肪蓄積は劇的に改善することを示し、新たな先制医療の開発の可能性を明らかにした。

胎生期低栄養が小胞体ストレス応答を介して成人期の脂肪蓄積リスクとなる機序の解析

基盤研究(B)

課題番号: 15H04882

研究期間: 2015年04月  -  2018年03月 

代表者: 伊東 宏晃, 谷口 千津子, 鈴木 一有, 宮本 恵宏, 小川 佳宏, 土屋 賢治, 益崎 裕章, 宇田川 潤 

直接経費: 13,600,000（円）  間接経費: 17,680,000（円）  金額合計: 4,080,000（円）

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マウスを用いて、母獣の摂餌制限による体制低栄養環境により、成獣期に肝脂肪変性が著しく増悪する動物モデルを確立した。この動物生デルを用いて、胎生期の低栄養環境は、肝細胞に小胞体ストレスを惹起しておりたたみ不良タンパク質を蓄積し、肝臓マクロファージ浸潤による慢性炎症ならびに脂肪蓄積の増悪を来すことを明らかにした。さらに、小胞体ストレスを緩和するシャペロンを傾向投与しておりたたみ不良タンパク質の蓄積を軽減することで、肝臓の慢性炎症ならびに脂肪蓄積は劇的に改善することを示し、新たな先制医療の開発の可能性を明らかにした。

メタボリックシンドロームの新規治療薬11β－ＨＳＤ１阻害剤の歯周病治療への応用

基盤研究(C)

課題番号: 25462941

研究期間: 2013年04月  -  2016年03月 

代表者: 澤井 宏文, 益崎 裕章, 梅田 誠 

直接経費: 3,600,000（円）  間接経費: 4,680,000（円）  金額合計: 1,080,000（円）

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不活性型のコルチゾンを活性型のコルチゾールに変換する11β-HSD1はメタボリック症候群や慢性炎症性疾患に重要な役割を持つことが報告されている。しかし、慢性歯周炎における11β-HSD1の関与は報告されていない。今研究では、慢性歯周炎、11β-HSD1発現、および肥満の関係を検討した。11β-HSD1発現は歯周炎群で有意に高かった。コルチゾールを不活化する11β-HSD2発現は少し減少しており、11β-HSD1と11β-HSD2の比は歯周炎群でさらに高かった。11β-HSD1発現と肥満には相関が見られなかった。11β-HSD1増加は肥満とは関係なく慢性歯周炎発症に関与することが示唆された。

メタボリックシンドロームの新規治療薬11β－ＨＳＤ１阻害剤の歯周病治療への応用

基盤研究(C)

課題番号: 25462941

研究期間: 2013年04月  -  2016年03月 

代表者: 澤井 宏文, 益崎 裕章, 梅田 誠 

直接経費: 3,600,000（円）  間接経費: 4,680,000（円）  金額合計: 1,080,000（円）

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不活性型のコルチゾンを活性型のコルチゾールに変換する11β-HSD1はメタボリック症候群や慢性炎症性疾患に重要な役割を持つことが報告されている。しかし、慢性歯周炎における11β-HSD1の関与は報告されていない。今研究では、慢性歯周炎、11β-HSD1発現、および肥満の関係を検討した。11β-HSD1発現は歯周炎群で有意に高かった。コルチゾールを不活化する11β-HSD2発現は少し減少しており、11β-HSD1と11β-HSD2の比は歯周炎群でさらに高かった。11β-HSD1発現と肥満には相関が見られなかった。11β-HSD1増加は肥満とは関係なく慢性歯周炎発症に関与することが示唆された。

メタボリックシンドロームの新規治療薬11β－ＨＳＤ１阻害剤の歯周病治療への応用

基盤研究(C)

課題番号: 25462941

研究期間: 2013年04月  -  2016年03月 

代表者: 澤井 宏文, 益崎 裕章, 梅田 誠 

直接経費: 3,600,000（円）  間接経費: 4,680,000（円）  金額合計: 1,080,000（円）

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不活性型のコルチゾンを活性型のコルチゾールに変換する11β-HSD1はメタボリック症候群や慢性炎症性疾患に重要な役割を持つことが報告されている。しかし、慢性歯周炎における11β-HSD1の関与は報告されていない。今研究では、慢性歯周炎、11β-HSD1発現、および肥満の関係を検討した。11β-HSD1発現は歯周炎群で有意に高かった。コルチゾールを不活化する11β-HSD2発現は少し減少しており、11β-HSD1と11β-HSD2の比は歯周炎群でさらに高かった。11β-HSD1発現と肥満には相関が見られなかった。11β-HSD1増加は肥満とは関係なく慢性歯周炎発症に関与することが示唆された。

肥満に伴う血管内皮機能障害の新規メカニズム解明と臨床的検証

基盤研究(C)

課題番号: 24591063

研究期間: 2012年04月  -  2015年03月 

代表者: 山川 研, 比嘉 盛丈, 島袋 充生, 益崎 裕章, 屋比久 浩市 

直接経費: 4,000,000（円）  間接経費: 5,200,000（円）  金額合計: 1,200,000（円）

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肥満・メタボリックシンドロームにおける血管内皮機能障害の機序および新たな介入について検討した。玄米食が視床下部の小胞体ストレスの軽減、膵β細胞の機能回復を通して、肥満や糖代謝異常を改善することを示した。メタボリックシンドロームにおける血管内皮機能障害にキサンチンオキシダーゼを介する酸化ストレスが関与する事を報告した。

高脂肪食に対する嗜好性に関わる視床下部・脳内メカニズムの解明と医学応用

基盤研究(C)

課題番号: 24591338

研究期間: 2012年04月  -  2015年03月 

代表者: 益崎 裕章, 高山 千利, 島袋 充生, 松下 正之, 小塚 智沙代 

直接経費: 4,000,000（円）  間接経費: 5,200,000（円）  金額合計: 1,200,000（円）

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慢性的な高脂肪餌の摂取が食欲中枢の視床下部において小胞体ストレスを亢進させることにより、高脂肪餌への嗜好性をさらに高める悪循環の分子機構をマウス病態モデルで明らかにした。玄米含有餌を与えたマウスの解析から、玄米に特異的かつ高濃度に含有される生理活性物質、γオリザノールが経口摂取後、脳に移行し、小胞体ストレスを軽減する分子シャペロンとして機能することが明らかとなった。γオリザノールは高脂肪食によって糖尿病を来したマウスの膵島（インスリン分泌細胞）における小胞体ストレスの亢進を緩和し、β細胞の保護と機能回復に貢献することも明らかとなり、天然食品由来成分を活用する新たな医学応用の基盤が確立出来た。